망상 및 환청을 특징으로 하는 조현병은 젊은시절 발병하여 평생을 지속하며 사회경제적 소모가 큰 정신질환이다. 조현병 환자들은 효율적인 대인관계의 어려움 및 사회성의 저하가 두드러지는데 이러한 증상에 대한 대뇌메커니즘은 아직 확실하지 않은 형편이다.

서울대학교 의과대학 정신과학교실 권준수 교수 연구팀은 이러한 문제에 대한 해답을 얻기 위한 연구를 진행하였으며, 최근 연구팀의 학생인턴인 의과대학 본과 2학년 최유진 학생이 휴지기 기능성 뇌자기영상술(fMRI)을 이용하여 조현병 환자들의 정신화 네트워크(mentalizing network)와 거울뉴런 네트워크(mirror neuron network)의 연결성 결함이 실제 환자들이 보이는 사회성의 저하와 관련이 있음을 보고하였다 (그림 1, 2).

이 연구결과는 조현병 환자가 보이는 사회성 저하의 병태생리를 밝혔다는 의의가 있으며, 특히 의과대학 재학생이 방학기간 시간을 쪼개어 주도적으로 연구를 수행하여 제 1저자로 논문을 발표한 연구로 더 큰 의의가 있다고 할 수 있다.

원문보기 : https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0920996418301750?via%3Dihub

수모세포종(medulloblastoma)은 소아 악성뇌종양 중에 가장 흔하고 중요한 질환이다. 치료의 발전에도 불구하고 1/3의 환자에서 재발하여 현재 장기 생존률은 약 70% 정도이다. 어린이병원 소아신경외과 김승기교수, 피지훈교수, 순천대 박애경 교수팀은 처음 수술받은 수모세포종 조직과 재발했을 때의 종양 조직의 DNA와 RNA발현을 비교하여 재발한 수모세포종에서 DNA변이의 빈도가 증가하고 암과 연관된 PTEN, MTOR 같은 유전자들의 변이가 새로 나타남을 확인하였다.

이 연구에서 재발한 종양들의 일부는 악성신경교종의 특징적인 유전자 발현 패턴을 보여 재발한 수모세포종과 악성신경교종의 감별이 중요하다는 점을 보여주었다. 악성신경교종은 수모세포종 환자들의 치료후에 발생할 수 있으며 병리조직학적 검사로는 재발한 수모세포종과 감별이 어려운 경우가 많다. 따라서 이 연구는 소아의 악성뇌종양, 특히 재발한 종양의 진단에서 Next generation sequencing을 이용한 유전체 분석기법의 힘을 잘 보여주었으며 유전체 분석이 병리조직학적 진단을 뛰어넘을 수 있음을 증명하였다. 또한, 이 연구를 통해 이차적으로 발생한 악성신경교종은 PDGFRA 유전자 이상을 공통적으로 가지고 있음을 확인하였다. PDGFRA 단백질을 표적으로 하는 약제가 다수 개발되어 있으므로 이 약제들을 이용한 치료에 대해 추가 연구가 필요할 것으로 보인다. 이 연구는 유전체 분석의 유용성과 이차적으로 발생한 악성신경교종의 표적치료(target therapy)의 가능성을 제시함으로써 앞으로 소아 뇌종양의 진단과 치료에 정밀의학(precision medicine)을 도입할 근거를 보여주었다고 할 수 있다.

원문보기 : https://link.springer.com/article/10.1007/s00401-018-1845-8

송재진 교수는 외국 공동연구진과 함께, 환자의 주관적 증상에 따라 진단할 수밖에 없던 이명, 만성 통증 등의 이비인후과 및 신경과 질환을 ‘인공지능 뇌파 검사’를 통해 진단할 수 있는 가능성을 확인했다고 밝혔다. 연구팀은 뇌파 중 알파(α)파가 특정 파형으로 대체되는 경우 다양한 신경 질환이 발생한다는 경험적 가설이 있음에도 실제 데이터를 사용한 증명이 부족하다는 점에 주목, 뇌파도(EEG; Electroencephalography)를 정확하게 분석하면 환자의 이비인후과 및 신경과 질환을 진단해낼 수 있고, 나아가 질환의 원인 규명을 위한 단서도 발견할 수 있을 것으로 판단했다. 실제로 연구팀의 뇌파분석 결과, 대조군인 건강한 일반인 264명과 비교해 이명 환자(153명), 만성 통증 환자(78명), 파킨슨 환자(31명), 우울증 환자(15명)에서 기계학습(Machine Learning) 인공지능 시스템에 기반한 뇌파도 분석을 통해 정상인 그룹과 이명 등 질환 환자군 간에 감별되는 차이점을 분석해낼 수 있다는 것을 최초로 확인하였고, 이명은 약 88%, 만성 통증은 92%, 파킨슨병은 94%, 우울증은 75%의 진단 정확도를 보였다. 이러한 결과는, 뇌파도에 근거한 인공지능 시스템의 각 질환의 객관적 진단 방법으로서의 효용성을 증명했다는 데 의의가 있으며, 향후 지속적으로 대규모 연구를 통해 다양한 이비인후과, 신경과, 정신건강의학과적 질환의 객관적 진단법을 개발하는 연구를 수행할 예정이다. 이번 연구는 한국연구재단 신진연구자 지원사업의 일환으로 진행되었다.

유전자교정 기술은 1세대 유전자가위인 zinc-finger nuclease, 2세대 transcription activator-like effector nuclease, 3세대 clustered regularly interspaced short palindromic repeat (CRISPR) 순으로 개발되었는데, 특히 CRISPR 유전자가위의 경우 이전 유전자가위에 비해 개발이 용이하여 실용화를 위한 연구가 활발히 진행되고 있다. 유전자가위를 질병 치료에 이용할 때 몸 밖으로 세포를 꺼내 교정한 후 다시 주입하는 방식인 ex vivo (생체밖) 치료를 시행하는 것이 더 많이 시도되고 있기는 하지만, 유전성 질환 및 비유전성 질환의 치료를 위해서 유전자가위를 몸 속으로 주입하여 목표 기관에 도달시켜 유전자교정 효과를 얻는 in vivo (생체내) 치료를 활용할 수도 있다. 본 연구진은 망막질환의 치료에 있어 안구내 주사를 통해 유전자교정 기술의 치료 효과를 확인하는 첫 논문을 2017년 발표한 이후 관련한 중개연구를 지속하고 있다. (Nat Commun. 2017 Feb 21;8:14500, Genome Res. 2017 Mar;27(3):419-426)

이번 연구는 IBS 김진수 단장 연구팀과 협력 연구를 통하여 진행한 성과로 Lachnospiraceae bacterium ND2006에서 추출한 핵속핵산분해효소(endonuclease)인 LbCPf1을 기반으로 연령관련황반변성(age-related macular degeneration)의 병리과정에 관여하는 Vegfa 및 Hif1a 유전자의 억제를 유도하였다. 유전자가위의 효율은 목표 유전자의 해당 부위에서 일부 염기서열의 삽입 및 결손(insertion and deletion, indel)이 일어난 정도로 표시하는데, 유리체강 내로 Vegfa 및 Hif1a 유전자를 목표로 LbCpf1을 인코딩하는 아데노연관바이러스를 주사하였을 때 유효한 indel 효율을 확인할 수 있었다(그림 1).

특정 염기서열을 목표로 하는 유전자교정 기술의 특성 탓에 원하지 않는 유전자에 작용하는 소위 off-target 효과에 대한 우려가 있다. 목표 유전자의 해당 염기서열과 유사한 유전자 부위를 발굴하는 Digenome-seq이나 Cas-OFFinder를 통해 off-target 부위를 확인하였지만, 실제 망막 및 망막색소상피 조직에서 유의한 off-target 효과는 없었다(그림 2).

이와 같이 높은 효율성과 특이성을 바탕으로 습성 연령관련황반변성 생쥐 동물모델에서 Vegfa 및 Hif1a 유전자의 억제를 통해 치료효과를 확인하였다. LbCpf1을 망막 및 망막색소상피 조직에서 발현할 수 있는 아데노연관바이러스를 유리체강 내로 주사하였을 때, 맥락막 신생혈관의 형성이 유의하게 감소하는 것을 확인하였다(그림 3). 본 연구진이 이전 연구에서 보고한 바와 같이, 리보핵산단백질 형태 또는 아데노연관바이러스 내에 탑재한 형태의 유전자가위를 통해 망막질환을 포함한 여러 질환의 생체내 치료를 시행할 수 있을 것으로 기대된다.

원문보기 : https://www.nature.com/articles/s41467-018-04175-y