Olaparib in combination with paclitaxel in patients with advanced gastric cancer who have progressed following first-line therapy (GOLD): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial.
Bang YJ et al. Lancet Oncol. 2017 Dec; 18: 1637–51
내과학교실 방영주 교수
DNA damage response (DDR) pathway의 비활성화는 유전자손상의 축적과 유전자 불안정을 이끌어 발암과정을 돕게 된다. 최근에는 이러한 DDR의 이상을 표적으로 한 항암제개발이 커다란 주목을 받고 있다. 실제로 DDR pathway의 하나인 PARP의 억제제는 BRCA가 변이된 난소암에서 그 효과가 입증되어 시판되고 있다.
우리 팀은 AstraZeneca와의 협력연구를 통하여 ATM의 발현이 소실된 위암세포가 PARP 억제제인 olaparib에 아주 잘 반응함을 밝혀내었다 (Im SA et al, unpublished data). ATM은 BRCA와 같이 homologous recombination repair 에 관여하기에 이는 과학적으로 신뢰되었다. 이에 근거하여 위암환자에서 target enrichment의 adaptive design을 활용한 무작위배정 2상 임상시험을 수행하였다. 그 결과, 중앙생존기간이 대조군(placebo/paclitaxel)의 8.3개월에서 실험군(olaparib/paclitaxel)에서 13.1 개월로 개선되었고, 특히, ATM-low 군에서는 그 중앙생존기간이 각각 8.2개월과 15개월이상으로 크게 연장되어 사망위험도 (hazard ratio)를 65% 감소시켰다. (Bang YJ et al. J Clin Oncol 2015)
이 결과에 근거하여, 3상 국제임상시험인 GOLD 연구가 바로 진행되었다. GOLD 연구에서는 두 개의 co-primary endpoint를 설정하였고, 이로 인해 P-value가 0.025 보다 작아야 positive 연구가 되는 것이었다. 그 결과, 환자 생존기간이 대조군의 6.9개월에서 치료군에서 8.8개월로 연장되었으나 (Hazard ratio; 0.79, p=0.0262)로 표준치료로 인정받는데 실패하였다. ATM-low 군에서는 생존기간이 각각 12.0 개월과 10.0 개월로 이 역시 통계적으로 유의한 차이가 아니었다 (Hazard ratio; 0.73, p=0.25). 연구결과가 기대에 미치지 못한 것을 설명할 여러 가능성이 제기되었지만, 특히, ATM-low 군에서 40%의 환자가 아직도 생존해 있었기에 추적기간이 좀 더 길었더라면 하는 아쉬움은 남는다 (Smyth E, Lancet Oncol 2017). 그러나 이 연구는 PARP 억제제가 위암에서 효과가 있음을 강력히 시사하였고, 이를 증명하기 위한 여러 연구가 현재 진행되고 있다.
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1470204517306824
