[연구동향]
Changes in high-density lipoprotein cholesterol with risk of Cardiovascular Disease among initially high-density lipoprotein-high participants
Cardiovascular Diabetology, 2023
(의과학과·가정의학교실,
교신저자)
(차의과학대학교
정보의학교실, 공동제1저자)
(의과학과,공동제1저자)
본 연구진은 2009-2012년 2년 주기의 건강검진을 2회 이상 받고, 기저 HDL 콜레스테롤이 60 mg/dL 이상인 성인 남녀 77,134명을 대상으로 HDL 콜레스테롤의 추가적인 증가에 따른 심혈관질환 발생 위험을 분석하였다.
HDL 콜레스테롤의 결핍은 고혈압, 당뇨, 고지혈증은 물론 심혈관질환 발생 위험까지 높일 수 있다는 것이 기존에 널리 알려진 HDL 콜레스테롤의 영향이었다. 그러나, 본 연구에 따르면 이미 HDL 콜레스테롤이 높은 경우에 해당 수치의 추가적인 증가는 심혈관질환 발생 위험의 증가와 관련성이 있기에 HDL 콜레스테롤의 증가를 경계할 필요가 있다.
연구에 따르면 HDL 콜레스테롤의 증가가 가장 적은 4분위 그룹(2 mg/dL 이상 감소)에 비하여 가장 높은 4분위 그룹(15 mg/dL 이상 증가)에서 심혈관질환 발생 위험이 15% 더 높은 것으로 밝혀졌다. 특히, 뇌졸중의 발생 위험이 26% 더 높았다. 이러한 HDL 콜레스테롤의 증가에 따른 심혈관질환 발생 위험의 증가는 65세 미만, 여성, 정상체중, 비흡연자, 비음주자 및 중고강도 운동을 하는 군에서 보다 두드러졌다.
이러한 결과는 HDL 콜레스테롤의 역수송 기능(cholesterol efflux capacity, CEC)의 저하로 설명될 수 있다. 본래 HDL 콜레스테롤은 대식세포에 존재하는 ABCA1등과 상호작용하면서 혈관 내에 존재하는 콜레스테롤을 간으로 내보내는 역할을 통해 동맥경화 등 심혈관질환 발생 위험을 낮춘다고 알려져 왔고, 이러한 기능을 CEC라고 일컫는다. 그러나 선행연구에 따르면 CEC는 높은 HDL 콜레스테롤에서 오히려 감소할 수 있다. HDL의 주요한 구성요소이자, 심혈관질환 발생에 영향을 미치는 결정적 바이오마커로 밝혀진 apoA-1 단백질이 산화적 변형에 의해 손상되는 것이 그 원인으로 제시되는데, 산화적 변형은 apoA-1의 LCAT 결합부위를 손상시켜 HDL 콜레스테롤의 성숙과정을 방해하기에 CEC를 저하시킬 수 있다. 또한 이렇게 손상된 apoA-1은 Trp72에 전염증성 물질인 oxindolyl alanine 부분을 포함함으로써(oxTrp72-apoAI) HDL의 biogenesis를 저해하고 염증을 유발할 수 있다. 실제로 oxTrp72-apoA1이 높을수록 심혈관질환 발생 위험이 증가한다는 결과가 보고된 바 있다. apoA-1 단백질 외에 HDL 콜레스테롤 관련 다른 단백질인 헤모펙신이나 합토글로빈 등의 축적에 따른 염증반응 증가 등이 그 기전으로 생각된다.
연구진은 “HDL 콜레스테롤의 증가는 LDL 콜레스테롤의 증가를 동반하여 심혈관질환 발생 위험을 증가시킬 수도 있겠다는 가설이 있었으나 LDL 콜레스테롤이 감소하고 HDL 콜레스테롤이 증가한 그룹에서도 관상동맥질환의 발생 위험이 유의미하게 증가한 것으로 보아 이미 높은 수준의 HDL 콜레스테롤의 추가적인 증가에 따른 심혈관질환 발생 위험 증가가 유력해 보인다”라고 강조했다.
한편 “현재의 HDL 콜레스테롤의 측정법은 HDL1, HDL2, HDL3등 크기와 지방의 함량에 따라 구분되는 HDL의 아그룹을 구별하지 못한다는 한계점을 지닌다. HDL1에서 HDL3으로 갈수록 크기가 작아지며, 이중 HDL2가 특히 동맥경화의 예방과 관련이 있는 것으로 알려졌다. 즉 검사 수치 상으로는 같은 HDL 콜레스테롤이더라도 실제 심혈관질환 위험도를 낮추는 기능을 얼만큼 지니는지는 다를 수 있다. 따라서, HDL 콜레스테롤 수치가 증가했다고 해서 LDL 콜레스테롤에 대한 관리를 등한시하거나, 음주, 흡연, 운동부족 등 생활습관의 조절을 소홀히 하는 경우를 경계할 필요가 있다”고도 덧붙였다.
이미 HDL 콜레스테롤이 높은 사람에게서 HDL 콜레스테롤의 증가와 심혈관질환 발생 위험도 간의 명확한 인과관계 규명을 위한 심층연구가 필요하다.
논문링크 : https://cardiab.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12933-023-01805-8
Implantable device with magnetically rotating disk for needle-free administrations of emergency drug
BIOENGINEERING & TRANSLATIONAL MEDICINE, 2023
(의공학교실,교신저자)
(협동과정
바이오엔지니어링 전공,
제1저자)
아나필락시스와 저혈당증 같은 응급상황 발생 시에는 신속하게 응급처치 약물을 투여하는 것이 생존율을 높인다고 보고되어 있다. 현재는 이러한 약물들을 환자들이 직접 바늘 주사기를 통해 투여해야 하는데, 응급상황에서의 호흡 곤란, 떨림, 어지럼증, 바늘 공포증 같은 다수의 요인들이 신속한 약물 투여를 방해한다. 이를 해결하고자 비침습적으로 간단하게 자석을 인가하면 응급처치 약물을 신속하게 투여할 수 있는 이식형 약물전달 디바이스를 개발하였다. 개발한 디바이스는 상하, 회전 운동을 할 수 있는 디스크를 탑재하고 있으며, 그 디스크에 각각 밀봉된 다수의 약물 저장소를 구성함으로써 자기력 인가 시에만 단일 약물 저장소를 밀봉한 멤브레인이 열리며 약물이 방출될 수 있도록 디자인되었다. 본 이식형 디바이스는 체외부에서 인가하는 자기력에 의해 구동되기에 내부에 배터리가 필요 없어 응급상황이 발생할 수 있는 환자군에게 이식하였을 시 반영구적으로 사용 가능하다. 개발한 디바이스를 응급처치용 약물 에피네프린과 글루카곤을 각각 탑재하여 동물에 이식 후 60일 동안 평가하였다. 그 결과, 디바이스가 이식된 동물군에 피부 위 자석을 인가하였을 시 해당 약물이 혈중에 적정 농도로 노출됨을 확인하였고, 이러한 약동학, 약력학 프로파일이 기존 방식대로 피하에 약물을 투여한 동물군과 유사함을 확인하였다. 또한, 조직검사를 시행한 결과 본 디바이스는 별도의 이물반응이나 독성을 보이지 않음을 알 수 있었다. 그러므로 현 디바이스는 응급상황이 빈번하게 발생할 수 있는 환자에게 비침습적으로 수월하게 약물을 신속하게 투여할 수 있는 방법론을 제공하여 생존율을 높일 수 있을 것으로 기대된다.
본 연구는 ‘BIOENGINEERING & TRANSLATIONAL MEDICINE’ 최근호에 게재되었다.
해당 연구는 한국연구재단의 기초연구사업(중견후속연구)과 산업통상자원부 및 한국산업기술진흥원의 국제공동기술개발사업의 지원을 받아 수행되었다.
논문링크 : https://aiche.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/btm2.10479
Cerebellar nuclei neurons projecting to the lateral parabrachial nucleus modulate classical fear conditioning
Cell Reports, 2023
(생리학교실,공동교신저자)
(생리학교실,공동교신저자)
(의과학과,제1저자)
이번 연구는 서울의대 생리학교실 이용석 교수 연구팀과 김상정 교수 연구팀이 공동으로 수행한 연구로, 생쥐의 외측 팔곁핵으로 투사하는 소뇌 핵 신경세포의 동정 및 전기생리학적, 조직학적, 광유전학적 방법 등을 이용한 해당 신경세포의 활성 조절과 관찰을 통해 소뇌가 어떻게 공포 학습과 같은 비운동성 기능을 위해 작동하는지 탐구한 연구이다.
공포와 불안은 인간을 비롯한 많은 동물에게 생존을 위해 필수적인 감정이며, 기존의 연구들은 편도체가 공포-불안 정서반응에 필요한 핵심 영역임을 규명하였다. 그러나 최근의 연구들은 공포-불안 정서 반응 처리를 위해 편도체뿐만 아니라 다른 뇌 영역들 또한 관여하고 있음을 보고하고 있으며, 이러한 관점에서 공포-불안 정서 반응을 뇌의 전체 네트워크 수준에서 이해할 필요성이 대두되고 있다.
소뇌는 균형 잡기, 걷기와 같은 운동 조절 기능에 필수적인 뇌 영역으로 알려져 있으나, 최근에는 보상 학습, 사회적 행동 그리고 공포 학습과 같은 비운동성 기능도 수행하는 것으로 보고되고 있다. 그러나 소뇌가 어떤 뇌 영역과 상호 작용하여 여러 비운동성 기능을 수행하는지에 대해서는 명확히 밝혀지지 않은 상태이다. 본 연구팀은 소뇌의 출력 정보 전달을 담당하는 소뇌 핵 신경세포가 외측 팔곁핵과 시냅스 연결 및 신경회로를 형성하고 있으며, 해당 신경회로는 공포 학습의 기억 인출에 중요함을 확인했다.
소뇌 핵-외측 팔곁핵 신경회로는 흥분성 신경전달물질인 글루타메이트를 매개하는 단일시냅스로 구성되어 있음을 확인했으며, 해당 시냅스는 공포 조건화에 의해 강화된다는 것을 광유전학 및 전기생리학적 접근을 통해 확인할 수 있었다. 공포 조건화 행동 실험 동안의 팔곁핵 투사 소뇌 핵 신경세포의 광유전학적 억제는 생쥐의 공포 기억 인출을 저해했으며, 이를 통해 소뇌 핵-외측 팔곁핵 신경회로가 공포 기억 인출에 필요함을 확인할 수 있다. 공포 조건화에 의해 강화된 소뇌 핵-외측 팔곁핵 신경회로의 광유전학적 활성화는 그 자체로 공포 반응을 유도할 수 있음을 확인했다. 또한 파이버포토메트리 기술을 통해 소뇌 핵에 연결된 외측 팔곁핵 신경세포가 공포 조건화 이후 조건 자극에 대해 조건 반응을 나타내는 것을 확인하였다.
이번 연구는 편도체 중심의 공포-불안 정서 반응을 넘어서 전체 뇌 수준의 공포-불안 정서 반응을 이해하는데 기여하며, 외상 후 스트레스 장애 (PTSD), 불안장애와 같은 비정상적 공포-불안 정서 처리가 야기하는 장애를 이해하고, 구체적 치료 표적 후보를 제공할 것으로 기대한다.
논문링크 : https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(23)00302-9
Ventricular tachyarrhythmia treatment and prevention by subthreshold stimulation with stretchable epicardial multichannel electrode array
Science Advances, 2023
(의학과,공동교신저자)
(서울대학교 공과대학,
공동교신저자)
(서울대학교 공과대학,
공동교신저자)
심부전은 심장의 기능이 떨어져서 전신 쇠약감, 운동시 호흡곤란, 부종 등이 나타나는 질환이며 급사에 이를 수 있는 질환임과 동시에 모든 심장 질환의 가장 마지막 단계이기도 하다. 심부전 환자들이 사망이나 급사에 이르는 상당수의 원인은 심실빈맥이나 심실세동과 같은 악성 부정맥 때문임이 잘 알려져 있기에 임상에서는 이러한 악성 심실 부정맥을 제세동기로 치료한다. 심실 부정맥의 고위험군 환자에서는 예방적으로 제세동기를 삽입하기도 하는데 제세동기를 이용한 악성 부정맥의 치료는 상당한 강도의 전기 충격을 주는 것이므로 환자에게 상당한 통증을 유발하고 정상적인 심장의 수축에도 큰 영향을 미치며 제세동이 반복될 경우 심장 근육의 손상으로 심부전이 더 악화될 수 있다. 즉, 현재 임상에서 사용되고 있는 제세동기는 악성 부정맥 치료의 이상과는 거리가 있다고 하겠다.
본 연구는 임상에서의 이러한 unmet need에 착안하여 기초과학연구원(IBS)의 지원을 받아, 서울대학교병원/의과대학과 서울대학교 공과대학에서 공동으로 수행하였다. 공과대학에서는 이를 치료할 수 있는 기반 기술을 제공하고 발전시켰으며 병원/의과대학에서는 이를 동물 실험 등의 전임상 단계에 적용하였다. 나노물질 기반 기술로 신축성의 다채널 전기 자극 array를 만들어 심실 전체를 감쌀 수 있도록 제작하였다. 이같은 다채널 전기 자극 array를 통하여 심장의 전기 신호를 부위별로 측정하여 심실 부정맥이 어디에서 발생하고 그 신호가 어떻게 전파되는지를 알 수 있었다. 동시에 이러한 다채널 array를 통하여 역치하 자극을 줄 경우 심장의 정상적 운동과 기능에는 전혀 영향을 미치지 않으면서 심실빈맥/세동을 ‘조용히’ 치료할 수 있었다. 뿐만 아니라, 이러한 전기 자극 array에서 지속적인 역치하 자극을 줄 경우, 추가적인 심실빈맥/세동의 발생도 예방할 수 있음을 증명하여 향후 악성 부정맥의 치료에 있어서 새로운 가능성을 제시하였다는 데에 의미가 있다.
앞으로는 이러한 기반 기술을 대형 동물 등에 적용하여 scale-up하고 이러한 부정맥의 검출과 치료, 예방의 알고리즘이 자동으로 활성화될 수 있는 프로그래밍 등이 더 결합되어 향후 직접적으로 환자들에게 이득을 줄 수 있는 연구로 발전시킬 계획이다.
우: 이러한 array를 이용하여 심실 부정맥의 발생 부위 등을 추적한 그림 >
Personalized antiviral drug selection in patients with chronic hepatitis B using a machine learning model: a multinational study
The American Journal of GASTROENTEROLOGY, 2023
(내과학교실,교신저자)
(마취통증의학교실,
공동제1저자)
(서울대병원 내과,
공동제1저자)
(서울대병원 내과,
공동제1저자)
본 연구진은 인공지능 기술을 활용하여 만성 B형간염 환자에서 일차 항바이러스제를 제시하는 모델을 개발하고, 이를 코호트에서 검증하였다. 최근 B형간염 바이러스를 강력하게 억제하는 항바이러스제들이 개발되었으며, 이러한 약제를 복용하는 환자군에서 간경화, 간암 발생이 유의미하게 감소한다는 사실이 밝혀졌다. 그러나 항바이러스제 치료가 필요한 만성 B형간염에서 일차 치료제로 가장 많이 사용되는 두 약제인 엔테카비어와 테노포비어 중 어떤 것이 우월한 지에 대해 많은 논란이 있어왔다.
2019년 한국에서 테노포비어가 엔테카비어에 비해 간암 발생 예방 효과가 높다는 연구가 처음으로 보고된 뒤, 만성 B형간염 환자에서 두 항바이러스제를 비교한 수많은 연구가 이어졌으나 테노포비어가 우월하다는 결과와 둘 사이에 차이가 없다는 결과들이 동시에 보고되어 왔다. 본 연구진은 '테노포비어의 간암 억제 효과가 높으므로 모든 환자에서 테노포비어를 사용해야 한다.' 또는 '테노포비어와 엔테카비어의 효과는 비슷하므로 둘 중 어떤 약제를 사용하더라도 무방하다.' 라고 결론을 내리기보다 특정 환자군에서는 특정 약제의 효과가 더 클 것이라 판단하였고 이러한 가정하에 본 연구가 시작되었다.
기존의 통계분석 방법으로는 각 환자에게 적합한 항바이러스제를 개별적으로 제시하는 것은 한계가 있었으며 이를 극복하기 위해서 인공지능 모델을 도입하였다. 대규모의 B형 간염환자 코호트를 구축하고 여기에서 인공지능 모델을 학습시켜 각 환자에게 맞는 최적의 항바이러스제를 제시하고자 했다. 인공지능 모델의 성능을 높이기 위해 세 나라에서 만성 B형간염 환자 1만 4천여명의 임상 정보를 수집하였고, 총 31명의 연구자가 긴 시간 노력한 끝에 본 논문이 완성될 수 있었다.
논문과 함께 환자의 8가지 임상 정보를 입력하면 향후 10년간 간암 발생률을 예상하여 보여주고 그 환자에게 적절한 항바이러스제를 제시해 주는 홈페이지(https://planshcc.com)를 제작하여 공개하였다. 이를 이용해 실제 진료실에서 임상의가 결정을 내리는 데 도움을 주고 환자의 이해를 증진시키는 데 기여할 것으로 기대된다. 이번 연구는 최신 인공지능 기술을 활용하여 간 분야에서 논란이 지속되어 온 문제를 새로운 관점에서 해결하고, 환자마다 개별화된 해법을 제시하는 정밀의학을 구현했다는 점에서 의의가 있다.
Associations between modifiable risk factors and changes in glycemic status among individuals with prediabetes
Diabetes Care, 2023
(의과학과,교신저자)
(의과학과,제1저자)
당뇨전단계(prediabetes)로 진단된 성인의 비율은 증가하는 추세이다. 당뇨전단계는 제2형 당뇨병 및 기타 질병의 위험 증가와 관련이 있지만, 정상 혈당으로 되돌아갈 가능성도 있기 때문에 중요한 단계로 여겨진다. 따라서 당뇨병 전 단계에서 혈당 변화의 요인을 파악하는 것은 의미가 있으며, 본 연구는 당뇨병 전 단계 성인에서 교정 가능한 위험 요인과 정상 혈당으로 변화 및 제2형 당뇨병으로 진행의 연관성을 규명하고자 하였다.
본 연구는 전향성 코호트연구이며 KoGES의 도시기반코호트(Health Examinees-Gem, HEXA-G) 자료를 활용하여 당뇨병 전 단계 성인을 분석에 포함하였다. 체질량 지수, 복부 비만, 흡연 상태, 신체 활동, 음주, 식이 질, 고혈압, 이상지질혈증과 같은 교정 가능한 요인을 파악하고 이 변수들을 포함하여 교정 가능한 요인 점수를 계산하여 분석하였다. 결과는 4년의 중앙값 추적 관찰 기간 이후 정상 혈당으로 되돌아간 대상자가 제2형 당뇨병으로 진행된 대상자보다 더 많은 것으로 보였다. 비만, 복부 비만, 과음, 고혈압, 또는 이상지질혈증은 정상 혈당으로 변화의 가능성을 낮추는 것으로 밝혀지며 비만, 복부 비만, 현재 흡연 상태 및 고혈압은 2형 당뇨병 진행 가능성을 높이는 것으로 확인되었다. 또한, 교정 가능한 요인이 많을수록 정상 혈당으로 돌아갈 가능성이 높아지고 제2형 당뇨병으로 진행될 가능성이 낮아지는 것을 보인다.
이러한 결과를 근거로 당뇨병 전 단계 성인은 체중, 혈압, 및 혈중 지질을 잘 관리하고 흡연 및 과음과 같은 건강에 해로운 습관을 피하는 것을 실천하도록 제안한다.
