[연구동향]
Brain hypothyroidism silences the immune response of microglia in Alzheimer’s disease animal model
Science Advances
(생화학교실,교신저자)
(치매융합연구센터,제1저자)
(치매융합연구센터,제1저자)
알츠하이머병은 인지장애와 기억손상을 나타내는 퇴행성 뇌 질환이다. 뇌 내 베타 아밀로이드와 타우 단백질의 과도한 축적으로 인하여 신경세포의 손상과 지속적인 신경염증성 반응이 알츠하이머병의 특징으로 잘 알려져 있다. 갑상선 호르몬은 뇌 발달과 기능에 중요한 호르몬이고 갑상선 호르몬 수치의 불균형은 뇌 건강에 문제를 일으키고 인지장애를 나타내는 알츠하이머병의 발병과 진행에 위험 요인으로 알려졌다. 특히 갑상선 기능 저하증은 인지적 기억 능력 저하 및 뇌 안개와 같은 알츠하이머병의 증상과 상당한 유사함을 보인다. 여러 역학 연구 결과에서 알츠하이머병 환자의 혈액, 뇌척수액, 사후 뇌 조직에서 갑상선 호르몬 수치의 변화가 보고되었지만, 뇌 속 갑상선 호르몬 대사 과정의 변화와 갑상선 호르몬 결핍이 병리학적 변화를 일으키는 명확한 기전은 아직 알려지지 않았다. 연구팀은 알츠하이머성 치매 쥐의 뇌 속 갑상선 호르몬 수치의 변화를 확인한 결과 해마 영역에서 갑상선 호르몬의 수치가 질병 초기 단계부터 감소하였고, 이는 혈중 갑상선 호르몬 수치 감소보다 더 빠르게 일어나는 것을 규명하였다. 치매 쥐의 해마 영역 내 갑상선 호르몬 수치 감소는 뇌에서 갑상선 호르몬의 대사와 항상성 유지 관여하는 제2형 탈 요오드 효소 (Type 2 deiodinases, DIO2)의 감소에서 기인하였다. 치매 쥐의 뇌 병변에 의한 DIO2 발현 감소는 비활성형의 전구 호르몬인 T4에서 활성형 호르몬인 T3로의 전환이 감소되어 결국 뇌세포의 갑상선 호르몬 이용을 저하시켰다.
연구팀은 뇌 조직을 이용한 단일 세포 분석을 통해 갑상선 호르몬 결핍이 뇌에 거주하는 면역세포인 미세아교세포의 기능에 큰 영향을 미친다는 것을 밝혔다. 요오드 결핍 사료를 먹여 갑상선 호르몬이 완전히 고갈된 치매 쥐의 미세아교세포는 알츠하이머병의 원인 물질인 베타 아밀로이드를 제거하지 못하여 인지적 행동 장애가 더욱 악화되었다. 갑상선 호르몬은 면역 관문 단백질인 CD73의 발현을 높여 미세아교세포가 베타 아밀로이드에 대한 식세포 작용을 위한 정상적인 면역 반응을 일으키는 데 역할을 하고 있었다.
이러한 연구 결과를 바탕으로 연구진은 뇌 내 갑상선 호르몬이 부족한 알츠하이머성 치매 쥐를 치료하기 위해서 활성형의 갑상선 호르몬인 T3를 투여하였다. 그 결과, 알츠하이머성 치매 쥐의 기억 및 인지기능 장애가 회복되었고 뇌 내 베타 아밀로이드와 타우 단백질의 과도한 축적이 감소하였다.
본 연구 결과는 알츠하이머병의 초기단계에 뇌 내의 활성형 갑상선 호르몬 결핍이 나타나며 특히, 갑상선 호르몬 결핍은 뇌를 청소하는 뇌 속 면역세포인 미세아교세포의 면역기능을 저해하여 알츠하이머병 특징인 베타아밀로이드 축적과 인산화된 타우의 축적을 악화시켰다. 알츠하이머병의 뇌에서 변화된 갑상선 호르몬 대사를 이해하고 부족한 갑상선 호르몬을 보충하는 것은 미세아교세포의 면역기능을 보존하는 방법의 알츠하이머병 치료제의 새로운 시각을 제시하였다.
Synergistic effect of ferroptosis-inducing nanoparticles and X-ray irradiation combination therapy
Small
(융합과학기술대학원/의과대학,
교신저자)
(융합과학기술대학원
바이오응용공학과,교신저자)
Millares 학생
(방사선융합의생명전공,제1저자)
(나노융합전공,제1저자)
< 연구 필요성 >
암 나노 의학에서 나노입자를 이용한 항암 치료는 유망한 치료 접근법이라고 주목받고 있지만, 독성, 부작용 등의 안전성 문제가 있어 임상 적용까지는 어려움이 있다. 실제 항암 임상에서 단독요법보다는 다양한 병용요법을 통해 치료 효과를 극대화하고 있다.
페로토시스 연구의 필요성
페로토시스는 철 의존적인 세포사멸 과정으로 기존에 항암 치료법에 내성을 보이는 암세포들의 내성 메커니즘을 우회하고 다양한 암에 효과적일 수 있는 새로운 치료 대안이 될 수 있는 세포사멸 경로로 항암 치료에 접목이 필요하다. 또한 다른 암세포에서의 철 대사경로 특징을 이용하기 때문에 정상 세포보다 암세포에 더 선택적으로 작용 가능하며 부작용을 줄이고 치료효과를 극대화하는 것이 가능하다.
페로토시스와 방사선과의 병용치료의 중요성
실제 암 환자의 50% 이상이 방사선치료를 받고 있다. 이러한 방사선치료는 DNA 손상을 기반으로 세포자멸사(apoptosis) 메커니즘을 유도하여 암세포를 죽이는데 방사선치료만으로는 완전한 치료가 어렵고 방사선 저항성이나 회피를 보이는 암세포가 있는 한계가 있다. 또한, 방사선치료는 정상조직에도 영향을 미치기 때문에 독립치료로는 한계가 있고 페로토시스 유도 인자는 방사선 저항성을 완화하는 데 도움이 된다는 보고가 있지만, 임상 적용을 고려할 수 있는 안전한 페로토시스 유도 나노입자는 지금까지 없었다.
< 연구성과/기대효과 >
페로토시스 유도 나노입자 및 엑스레이를 통한 항암 병용치료 전략 제시
본 연구진은 페로토시스를 유도하는 안전한 나노입자에 X-ray 조사로 병용치료를 할 경우 부작용 없는 안전한 항암 치료에 효과적이라는 사실을 밝혔다. 우리 몸의 구성 성분인 철과 히알루론산으로 만들어진 페로토시스를 유도하는 안전한 나노입자로 페로토시스를 통한 사멸이 유도되며 엑스레이 조사의 경우 세포자멸사를 통해 사멸되는 것을 검증하였다. 항암 병용치료 전략에서 각각의 역할과 향상된 종양 병용치료 간의 상관관계를 입증하였다.
몬테카를로 시뮬레이션을 통한 상관관계 입증
본 연구진은 개발한 나노입자의 종양 억제 효과와 엑스선 조사를 통한 병용요법 효능을 입증하기 위해 몬테카를로 시뮬레이션을 수행하였다. 300kVp X-ray에 노출하였을 때 개발 나노입자 영향으로 추가로 축적되는 엑스레이 선량을 확인하였고 실제로 나노입자로 인해 엑스레이 조사 시 더 많은 선량이 증착되는 것을 규명하였다.
페로토시스를 이용한 새로운 항암 치료 전략에 활용
항암 치료에서 페로토시스 메커니즘의 유효성 및 필요성 검증과 방사선치료와의 상관관계 입증을 통해, 방사선 치료에서의 페로토시스 유도 입자를 통해 방사선치료의 부작용을 줄이고 안전하고 효과적인 새로운 항암 치료 전략을 제시하였다. 추후, 방사선치료 내성을 극복할 수 있는 치료 전략이 될 것이라 기대한다.
Deep learning-based long-term risk evaluation of incident type 2 diabetes using electrocardiogram in a non-diabetic population: a retrospective, multicentre study
eClinicalMedicine
(휴먼시스템의학과,교신저자)
(공과대학 협동과정
바이오엔지니어링 전공,제1저자)
이번 연구는 서울의대 휴먼시스템의학과 윤형진 교수 연구팀에서 수행한 연구로, 서울대학교병원에서 건강검진을 받은 사람들의 12리드 심전도와 혈액검사 데이터를 활용하여 비당뇨병 인구에서 2형 당뇨병 발생 위험도를 평가한 연구이다.
심혈관 질환은 2형 당뇨병의 가장 흔한 합병증 중 하나로, 당뇨병 환자의 1/3 이상이 심혈관 질환을 앓고 있다. 심전도는 건강 검진 시 비침습적으로 시행되는 대중적인 검사로, 심장의 전기 활동을 기반으로 잠재적인 심혈관 질환에 대한 많은 정보를 포함하고 있다. 심혈관 질환과 2형 당뇨병이 서로 밀접한 관계에 있는 만큼, 심전도와 다양한 신호처리, 머신러닝 및 딥러닝 기술을 활용하여 당뇨를 진단하는 연구가 많이 진행되어 왔다. 그러나 기존 연구들은 다기관 데이터로 수행된 바가 없었고, 활용 데이터 내에 입원, 외래, 응급 환자 데이터가 대다수를 차지하여 일반 대중에 적용하기 어려운 점이 있었다. 또한 기존 연구들은 당뇨병을 진단하는 모델만을 개발했던 반면, 비당뇨병 인구에서 미래에 발생할 2형 당뇨병의 위험도를 다루지는 않았다.
본 연구에서는 지역적으로 분리된 두 건강검진 기관(서울대학교병원 건강증진센터, 서울대학교병원 강남센터)의 데이터를 11년간 추적 관찰하여, 심전도를 활용하여 장기적인 2형 당뇨병 발생 위험을 평가하고자 했다. 먼저 1D-CNN과 심전도 데이터를 활용하여 2형 당뇨병 진단 모델을 개발하여 AUROC 0.82 수준을 달성했다. 이후, 비당뇨병 인구의 심전도를 개발한 모델에 적용하여 2형 당뇨병을 추정진단(가진단)했다. 추정진단 결과를 기준으로 당뇨병성 심전도 그룹과 비당뇨병성 심전도 그룹으로 나누고, 두 그룹의 2형 당뇨병 발생을 사건으로 하여 생존분석을 진행했다. 생존분석에는 Cox 비례위험모형을 활용했고, 나이, 성별, 기저질환, 당뇨병 진단에 직접적으로 활용하는 공복혈당, 당화혈색소 검사 결과를 활용하여 모형을 단계별로 보정하였다. 모든 단계에서 심전도 활용 2형 당뇨병 추정진단 결과의 위험비가 유의미하게 산출되었고(HR=2.15), 이를 통해 심전도를 활용하여 미래에 발생할 2형 당뇨병의 위험도를 평가할 수 있음을 보였다. 또한 다기관 데이터로 외적 타당도 검증을 수행하여 연구의 신뢰도를 높였고, 12리드 심전도뿐만 아니라 2리드 심전도를 활용한 결과 또한 유의미함을 보여 웨어러블 디바이스 등에서 활용될 수 있는 가능성을 보였다.
본 연구는 의료 데이터를 활용하여 개발한 질병 진단 모델을 개발 단계에서 끝내지 않고, 생존분석과 연계하여 진단 모델이 내린 결과의 타당성을 입증한 연구이다. 적절한 연구디자인을 통해, 개발한 모델이 보편적으로 활용될 수 있는 가능성을 보였고, 다기관 데이터에서 유의미한 결과를 얻을 수 있었다.
논문링크 : https://www.thelancet.com/journals/eclinm/article/PIIS2589-5370(24)00024-5/fulltext
Rates and risk factors of progression in patients with nontuberculous mycobacterial pulmonary disease: Secondary analysis of a prospective cohort study
Chest
(내과학교실,교신저자)
(서울대학교병원 호흡기내과,
제1저자)
내과학교실 임재준 교수와 서울대학교병원 호흡기내과 형권형 전임의는 비결핵항산균 폐질환자들이 참여한 전향적 코호트 분석을 통해 질환의 진행률과 이와 연관된 위험인자들을 분석한 결과를 미국 호흡기의사협회 공식 저널인 Chest에 출판하였다.
최근 급격히 늘어나고 있는 비결핵항산균 폐질환은 장기간 치료해도 완치가 어렵고 재발이 잦아 큰 도전이 되고 있다. 특히 이 질환의 자연사에 대한 이해가 부족한 것이 새로운 진단과 치료법의 개발과 적용에 큰 걸림돌이 되고 있다.
내과학교실 임재준 교수 연구팀은 2011년 7월부터 비결핵항산균 폐질환자들이 참여하는 전향적 코호트를 구축하여 정기적으로 관찰하며 임상정보, 미생물검사, 영상검사 등을 전향적으로 수집하고 있다. 이번 연구에서는 2022년 12월까지 코호트에 등록된 환자들의 자료를 분석하여, 질환의 진행률과 위험인자를 확인하였다. 비결핵항산균 폐질환의 진행은 비결핵항산균 치료를 시작하거나, 치료를 받지 않더라도 권고한 시점으로 정의하였다.
분석에 포함된 477명의 비결핵항산균 폐질환자 중 192명이 5.4년의 추적 관찰 기간 중 질환의 진행을 경험하였다. 진행률은 100 인년(person-year)당 11건이었다. 진행률은 1년에 21.4%, 3년에 33.8%, 5년에 43.3%였다. 질환의 진행과 관련된 위험인자들은 여성, 적혈구침강속도(ESR)의 증가, 1초강제호기량(FEV1)의 감소, 공동(cavity)이 있는 경우였다.
이 연구는 전향적으로 수집된 자료를 바탕으로 신뢰할 수 있는 비결핵항산균 폐질환의 진행률을 제시하고 위험인자를 밝혔다는 의의가 있다. 진행률과 위험인자의 규명은 환자를 진료하는 임상의사는 물론 진단법과 치료제를 개발하는 연구자들에게도 큰 도움이 될 것이다.
Clonal haematopoiesis of indeterminate potential and atrial fibrillation: an east Asian cohort study
European Heart Journal
(내과학교실,교신저자)
(서울대학교병원,제1저자)
이번 연구는 서울의대 내과학교실 최의근, 고영일 교수팀, 스탠포드 대학교 Siddhartha Jaiswal 교수, 지놈 오피니언이 공동으로 참여하여 심방세동의 질병경과 전반에 걸쳐 클론성 조혈증의 역할을 탐색한 연구이다.
심방세동은 가장 흔한 지속성 부정맥으로 전체 성인의 약 2-4%의 유병률을 지니며 뇌졸중, 심부전과 같은 심혈관계 질환 이환율 및 사망 증가와 연관되어 많은 의료사회적 부담을 야기하는 질환이다. 따라서, 심방세동의 병태생리를 잘 이해하고 그 예후를 예측하는 것이 심방세동 관리에 핵심이라 할 수 있다. 최근 클론성 조혈증이 여러 심혈관계 질환의 위험인자, 예후 예측 인자로 알려진 바, 본 연구에서는 클론성 조혈증의 심방세동에서 지니는 의미를 발병, 진행, 임상사건 발생의 측면에서 살펴보았다.
총 1004 명의 심방세동 환자와 검진을 시행 받은 3341 명의 비심방세동 건강성인의 혈액샘플을 수집하여 24개의 클론성 조혈증 연관 유전자를 deep targeted sequencing 하여 다음과 같은 결과를 확인하였다. (1) 심방세동 환자의 경우 비심방세동 건강성인에 비해 클론성 조혈증의 비율이 전 연령대에 거쳐 유의하게 높다(1.4 – 1.7 배). 심방세동에서 가장 흔한 클론성 조혈증 돌연변이 유전자는 DNMT3A, TET2, ASXL1이며 이는 여타 심혈관계 질환에서와 동일한 결과이다. (2) 심방세동 환자내에서 클론성 조혈증 존재는, 긴 심방세동 유병기간, 좌심방 확장, 좌심실 이완기능 저하와 관련 있음을 확인하였다. 위와 같은 동아시아인 심방세동-비심방세동 비교 단면 코호트 연구에서 클론성조혈증이 심방세동의 발병부터 진행까지 질병경과에 영향을 미칠 수 있는 가능성을 제시하였다.
한편, UK-biobank 코호트를 통해 클론성 조혈증을 가진 심방세동 환자의 경우 심부전, 뇌졸중, 사망의 임상복합사건의 위험도가 클론성 조혈증이 없는 심방세동 환자에 비해 1.3 배 높음을 확인하였다. 이는 동아시아인 심방세동-비심방세동 코호트의 단면 연구의 한계를 넘어, 다른 인종에서 전향적으로 관찰하였을 때에도 클론성 조혈증이 심방세동의 발병-진행뿐만 아니라 심방세동의 예후 예측 마커로도 활용될 수 있음을 보여준 결과이다.
이번 연구는 국제협력을 통해 심방세동의 다양한 병태생리 중 후천적 획득유전요인의 기여도를 확인하고 심방세동의 진행/예후예측 인자를 발굴하여 추후 심방세동 새로운 치료제 개발의 토대가 되는 계기를 제시하는 의미가 있다.
2) 심방세동 환자내에서 클론성 조혈증 존재는, 심방세동 유병기간이 길고, 좌심방 확장, 좌심실 이완기능 저하와 관련 있음
3) 클론성 조혈증을 가진 심방세동 환자의 경우 심부전, 뇌졸중, 사망의 임상복합사건의 위험도가 클론성 조혈증이 없는 심방세동 환자에 비해 1.3 배 높음
논문링크 : https://academic.oup.com/eurheartj/article/45/10/778/7564689?login=true