Brain, 2022

권준수 교수
(정신과학교실)

김택완 박사
(뇌인지과학과)

강박행동 증상은 집요하게 반복되는 습관적 행동으로부터 발생/강화될 수 있으며, 이처럼 과한 습관행동을 일으키는 요인 중 ‘비유연적 주의집중 전환’이 중요하다고 추측되고 있다. 본 연구는 적응적 주의집중 전환을 처리하는 피질-기저핵 신경망을 강박증 환자에서 기능자기공명영상(fMRI)을 통해 이상이 있는지 연구하였다. 복측부 전전두엽-선초체 (ventrolateral PFC-striatum) 과소연결성이 환자의 주의집중 전환 어려움과 관련된다는 기존 연구결과에서 나아가, 본 연구는 이러한 인지적 결함이 전전두엽 기능억제회로(즉, 피질-기저핵 간접회로)의 중추인 외측 담창구(external globus pallidus)로의 신호전달 이상과 관련됨을 새로이 밝혔다. 복측 전전두엽과 외측 담창구의 기능적 연결성이 약화될수록(혹은 배측 전전두엽-담창구가 과잉 연결될수록) 강박증 환자에서 주의집중 전환 기능 손상도가 심한 것과 상관관계가 있음을 확인하였다(그림 1). 이 결과는 강박증에서 측부 전전두엽 자극을 통한 피질-기저핵 신경망 내 활성-억제회로 균형을 조정하는 뇌신경조절술로 치료할 수 있음을 제시하고 있다.

그림. 강박증 환자에서 피질-기저핵 간접회로를 구성하는 배/복측 전전두엽과 외측 담창구 사이의 기능적 신경망 이상(좌측).
강박증에서 주의집중 전환 기능 손상과 복측 전전두엽의 과소 연결성 및 배측 전전두엽의 과잉 연결성과의 상관성(우측)

Nucleic Acids Research, 2022

한범 교수
(의과학과)

정기훈 교수
(해부학교실)

이한빈
(의대 본과 학부생)

의과대학 한범, 정기훈 교수 연구팀 (제1저자: 이한빈 학부생)은 Single-Cell RNA Sequencing을 통해 질병의 발생과 치료에 중요한 유전자를 발굴하는 AI (인공지능) 알고리즘 “마르코폴로”를 개발해 냈다. 질환의 발병 기전을 연구하고 이를 통해 성공적인 신약 개발을 하려면, 질병의 치료 타겟이 될 수 있는 세포 종류와 “마커 유전자”를 발굴해야 하는데, 최근에는 Single-Cell RNA Sequencing 기술이 개발되어 널리 활용되고 있다. 이와 같은 단일세포 전사체 분석은 세포 하나하나의 유전자 발현량을 개별적으로 측정할 수 있기 때문에, 희귀 세포 등 특정 세포군을 동정해내고, 그 특정 세포 종류에서만 발현되는 핵심 마커 유전자를 발굴 가능케 한다.

하지만 기존 단일세포 전사체 분석에서는 각각의 세포 종류를 클러스터링하며 정의하는 과정에 주관적인 요소가 크게 작용하여, 세포 종류의 정확한 구분에 종종 오류를 범한다는 문제가 있었다. 세포군들을 모호하게 정의하고 분류를 명확하게 하지 못하게 된다면, 실제 생명현상과는 동떨어지는 그릇된 결과 분석을 초래할 수 있는 것이다.

이러한 문제를 해결하기 위하여 서울의대 한범/정기훈 교수 연구팀은, 세포 분류를 선행하지 않고 신약개발 타겟 마커 유전자를 효율적으로 발굴할 수 있는 AI (인공지능) 알고리즘 “마르코폴로”를 개발했다. 이 알고리즘은 단일세포 전사체 데이터를 통합적으로 분석하여 마커 유전자를 찾아내기 때문에, 기존의 선제적 및 인위적 세포 분류를 필요로 하지 않는다.

알고리즘이 어떠한 편견(bias)도 없이 데이터를 전체적으로 조망하며 유전자를 찾아내기 때문에, 신세계 아시아의 새로움을 찾아내고 동방견문록을 편찬하게 된 “마르코 폴로”의 이름이 차용되었다. 이 연구는 Cancer Immunology, Stem Cell 연구 등 주요 의생명 연구분야에서 최근 급부상 중인 Single-Cell RNA Sequencing 분석법 발전의 전기를 마련하여, 다양한 질환의 병인 기전을 밝히고 고부가가치를 창출하는 신약 개발 타겟 선정에 핵심적인 역할을 할 것으로 기대된다.

Gut microbes, 2022

김원 교수
(내과학 교실)

서울특별시 보라매병원 김 원 교수팀은 고탄수화물 섭취와 비알코올 지방간질환의 연관성을 장내미생물의 변화, 간내 신생 지방 형성을 유도하는 유전자 증가 등을 통해 확인한 논문을 최근 발표하였다.

본 연구는 보라매병원 비알코올 지방간질환 코호트에 등록되어 있는 204명의 환자를 비알코올 지방간질환 활성 점수로 지방간 중증도를 구분한 후 고탄수화물 섭취군 (하루 총 열량의 70% 이상)과 저탄수화물 섭취군 (하루 총 열량의 70% 이하)으로 세분하여 분변 장내미생물 비교 분석을 시행하였다. 저탄수화물 섭취 그룹과 달리 고탄수화물 섭취 그룹에서는 비알코올 지방간염 발병에 따른 장내미생물의 유의한 변화가 관찰되었다. 특히 Enterobacteriaceae와 Ruminococcaceae 균주가 장내에서 각각 증가하고 감소함을 확인할 수 있었다. 또한 간내 신생 지방 형성에 중요하게 관여하는 유전자인 SIRT1과 SREBF2의 발현량이 고탄수화물 섭취군에서 특이적으로 지방간염 발병진행에 따라 각각 감소하고 증가하는 것으로 밝혀졌다. 따라서 지방간염 환자 중 고탄수화물 섭취군의 질병발생 원인을 장내미생물의 변화와 이에 따른 간내 신생 지방 형성과 연관지어 유추할 수 있다.

이러한 결과는 주로 동양인에서 관찰되는 특이적 식습관인 고탄수화물 섭취가 지방간 발병에 미치는 영향을 장내미생물 및 유전자 발현 분석을 통해 다양한 관점에서 새롭게 밝혔다는 점에서 의의가 있다. 

논문링크 : https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/19490976.2022.2078612

Autophagy, 2022

권용태 교수
(의과학과)

이윤지 박사과정
(의과학과)

항생제의 오남용으로 발생하는 항생제 내성 균으로 인한 사망자의 수는 매년 기하급수적으로 증가하였다. 이에 따라 항생제 내성 균에 대한 새로운 항균제의 개발이 요구되고 있다. 자가포식을 통해 세포 내의 병원균을 제거하는 기전은 초기 감염을 억제하고 후천 면역체계의 활성화에 필수적인 선천면역 반응의 일종이다. 

본 연구에서는 자가포식을 통해 살모넬라, 결핵, 대장균 및 화농성 연쇄상구균과 같은 세포 내 박테리아의 표적 분해를 유도하는 약제학적 수단으로 N-데그론 Nt-Arg의 화학적 모방체를 개발하였다. 화합물이 오토파지 수용체 SQSTM1/p62의 ZZ 도메인에 결합하면, SQSTM1을 통해 세포 내 박테리아에 대한 자가포식 막의 생합성 및 모집을 유도하여 리소좀 분해를 유도하였다. 화합물은 기존에 알려진 자가포식 경로와 무관하게 자가포식을 활성화하여 항균 효능을 나타내었으며, 염증성 사이토카인의 생성 또한 감소시켰다. 마우스에서도 이들 약물은 살모넬라, BCG, 결핵균뿐만 아니라 다제내성 결핵균에 대한 항균 효능을 나타내었고 감염으로 인한 염증성 사이토카인 생성을 억제하였다. 제노파지와 염증에서의 이러한 이중 작용은 박테리아 균 주에 의해 유발된 폐 및 기타 조직의 염증성 병변을 완화시켰다. 이러한 발견은 자가포식 활성제의 항생제 대체제로써의 가능성을 제시하였고 p62가 다제내성균을 포함한 광범위한 병원균에 대한 숙주유도치료법 (Host-directed therapy)으로써의 잠재적 약물 표적이 될 수 있음을 밝혔다.

논문 링크 : https://doi.org/10.1080/15548627.2022.2054240