[연구동향]
Risk of dementia after initiation of sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors versus dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in adults aged 40-69 years with type 2 diabetes
BMJ
(분당서울대학교병원 내과,
교신저자)
(분당서울대학교병원 내과,
제1저자)
본 연구는 분당서울대학교병원 류마티스내과 팀과 보라매병원 내분비내과 구보경 교수 및 정신과 이준영 교수 연구팀이 공동으로 수행한 연구로, 전 인구 건강보험 자료를 이용한 코호트 연구를 통해 새로운 경구혈당강하제인 SGLT2 억제제와 DPP4 억제제의 치매 위험을 비교한 연구이다. DPP4 억제제는 이미 무작위 대조군 연구에서 치매에 대한 효과가 없다는 평가를 받았기 때문에 SGLT2 억제제의 치매에 대한 효과를 평가하기 위한 대조군으로 적절하다.
치매라는 질환의 특성상 진단이 늦어지는 경우가 빈번하여, 치매를 대상으로 하는 연구는 필연적으로 reverse causation과 time misclassification의 문제를 해결하여야 하고, 또한 두가지 약제를 개시한 이후에 약제 중단 형태가 동일하지 않기 때문에 informative censoring에 대한 고려 없이는 타당성 높은 연구를 하기 어려운 점이 있다. 본 연구는 결과 변수인 치매의 정의에 대한 여러가지 민감도 분석과 lag time 분석, 약제 중단 이후 결과 변수 포획에 허용하는 grace period 분석, intention-to-treat 분석 등 연구 결과의 내적 타당도를 높이기 위해 많은 분석이 포함되었다.
제2형 당뇨병 환자를 대상으로 한 이 대규모 인구 기반 코호트 연구는 SGLT2 억제제가 DPP4 억제제에 비하여 치매 위험을 35% 감소시켰으며, 이는 알츠하이머 또는 혈관성 치매 모두에서 일관되게 나타났으며, 치료 기간이 길어질수록 증가하는 경향을 보였다.
당뇨병의 국가적 유병율이 높고, 당뇨 환자가 일반 인구에 비해 약 2배의 치매 위험을 가지고 있다는 점과 사실상 신약개발이 근 수십 년간 실패한 치매 치료의 현황을 고려할 때 기존의 당뇨 치료제를 이용하여 치매 위험을 낮출 수 있다는 점에서 연구결과의 의의가 있다. 또한 본 연구의 대상이 비교적 젊은 나이라는 점, 그리고 치료 기간이 길수록 효과가 증대된다는 점에서 사회보건학적으로 미치는 영향이 크다고 할 수 있다.
Development and validation of Portable Articulated Dynamometry System to assess lower extremity muscle strength
Scientific reports
(의공학교실,공동교신저자)
(서울대학교병원 재활의학과,
공동교신저자)
(서울대학교병원 융합의학과,
공동제1저자)
(의공학교실,공동제1저자)
본 연구는 서울대학교 의과대학 의공학교실 김성완 교수 연구팀과 서울대학교병원 재활의학과, 융합의학과 팀이 공동으로 수행한 연구로, 하지 근력을 정량화할 수 있는 휴대용 관절형 근력측정 시스템(portable articulated dynamometry system, PADS)을 개발 및 검증한 3편의 연작 논문이다.
하지 근력은 암환자의 기대 여명, 뇌졸중 및 치매의 진행 속도, 인공관절 수술 후 기능 수준 등 다양한 질환의 예후를 예측할 수 있는 주요 정보이다. 현재 하지 근력을 측정하는 방법은 크게 두 가지로, 수기 측정(manual muscle testing, MMT)과 등속성 다이나모미터(isokinetic dynamometer, IKD)가 있다. MMT는 측정자가 환자의 힘을 손으로 버티어 측정하는 준정량적 방법으로 정확도와 신뢰도가 부족하다. IKD는 휴대가 불가능한 의료기기를 사용하는 검사로 정확도는 높으나 검사실 예약이 필요하기 때문에 병동이나 외래 진료에서 필요한 때에 사용하기 어렵다는 단점이 있다. 본 연구에서는 MMT와 IKD의 장점을 융합하여, 휴대성을 높이면서도 제작 비용을 낮춘 PADS를 개발하여 인간 대상 실험을 통하여 정확도를 검증하였다.
무릎 근력 측정용 knee PADS는 토크센서를 사용하여 정확도를 확보하였고 3D 프린팅 및 알루미늄 정형으로 제작한 프레임을 사용하여 생산 단가를 낮추었다. 환자 체형에 맞출 수 있도록 길이 조절 프레임을 적용하여 착용성과 휴대성을 확보하였다(그림 1). 39명의 건강한 성인을 대상으로 knee PADS와 IKD를 비교하는 검증 연구를 수행하였다(그림 2). 발목 근력 측정용 ankle PADS는 소관절 측정 특성상 휴대성을 더욱 강조하여 foldable frame 형태로 제작하였으며, knee PADS와 동일한 형태의 GUI를 구현하였고, 41명의 성인을 대상으로 ankle PADS의 정확성을 검증하는 연구를 수행하였다(그림 3).
무릎을 펴는 힘과 굽히는 힘 측정 결과의 평균비교분석에서 knee PADS는 IKD와 비교하여 신뢰구간 내의 정확도를 보여 주었고, 선형회귀분석에서 0.900 수준의 높은 Pearson’s r값이 확인되었으며, 표준측정오차도 IKD와 동등한 수준을 보였다. 발목의 발등굽힘힘과 발바닥굽힘힘 측정 결과에서도 ankle PADS는 gold standard와 비교하여 평균비교분석상 신뢰구간 내의 정확도, 0.827 ~ 0.973의 높은 Pearson’s r값, 동등한 수준의 표준측정오차가 확인되었다.
본 연구는 휴대용 관절형 근력측정 시스템 ‘PADS’를 개발하여 그 정확도를 검증한 연구로서, 의료진이 휴대 가능한 크기의 웨어러블 프레임을 기존 IKD보다 저렴한 단가로 생산하여 향후 외래 진료와 응급실, 병동에서 간단하고 정확하게 근력을 모니터링할 수 있는 방법을 소개함에 그 의의가 있으며, 향후 PADS를 외래, 입원 환자에 적용하는 환자 대상 연구로 확장할 필요성이 있다.
DNA methylome analysis reveals epigenetic alteration of complement genes in advanced metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease
Clinical and molecular hepatology
보체계 차단은 대사이상 지방간질환(metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease; MASLD)의 진행을 방해하는 유망한 전략이다. 그러나 보체와 MASLD 간의 상호 작용은 아직 밝혀지지 않았다. 이 포괄적인 접근 방식은 보체 조절이상과 MASLD의 조직학적 중증도 간의 잠재적 연관성을 조사하는 것을 목표로 했다.
간 생검 표본은 31명의 대조군, 17명의 단순 지방간, 58명의 대사기능 장애 관련 지방간염(MASH)을 포함한 106명의 한국인으로 구성된 코호트에서 확보했다. Infinium Methylation EPIC 어레이를 활용하여 61개 보체 유전자의 메틸화 변화에 대한 철저한 분석을 수행했다. 마우스 MASH 모델에서 9개 보체 유전자의 발현과 메틸화를 정량적 RT-PCR과 pyrosequencing을 사용하여 조사했다.
간 생검의 메틸롬 및 전사체 분석에서 C1R, C1S, C3, C6, C4BPA 및 SERPING1의 유의한(p <0.05) 과메틸화 및 유전자 발현 저하, 그리고 C5AR1, C7 및 CD59의 저메틸화(p <0.0005) 및 유전자 발현 증가(p <0.05)가 MASLD의 조직학적 중증도와 관련이 있음이 밝혀졌다. 나아가, DNA 메틸화와 MASH 식단 마우스 모델에서 9개 보체 유전자의 상대적 발현은 인간 데이터와 일치했다. 결론적으로 이번 연구는 보체 유전자의 후성유전적 변화가 MASLD 중증도와 상관관계가 있다는 설득력 있는 증거를 제공하며, MASLD 진행을 주도하는 메커니즘에 대한 귀중한 통찰력을 제공하며 특정 보체 단백질의 기능을 억제하는 것이 MASLD를 관리하는 유망한 정밀 표적 치료 전략이 될 수 있음을 시사한다.
Temporally distinct 3D multi-omic dynamics in the developing human brain
Nature
인간 뇌는 수백 가지의 세포 유형으로 구성되어 있으며, 이들은 분자적, 형태학적, 해부학적 및 기능적 특성에서 매우 다양한 특징을 보인다. 신경세포 대부분은 임신 초기에 생성되지만, 세포 유형별 독특한 분자적 특징은 임신 후기와 청소년기 사이에 나타나기 시작한다. 기존의 연구는 출생 후 발달 과정에서 유전자 발현의 변화를 관찰하였으며, 이는 DNA 메틸화와 크로마틴 구조의 재구성이 연관되어 있다. 그러나 태아기 인간 뇌 조직에서 DNA 메틸화와 유전체 3차원 구조 변화를 단일 세포 수준에서 체계적으로 규명한 연구는 없었다.
본 연구는 이러한 한계를 극복하고자, 태아기로부터 성인까지의 전두엽 피질과 해마를 대상으로 단일 세포 메틸-3C(single nucleus methyl 3C, snm3C) 방법을 사용해 각 세포의 크로마틴 구조와 DNA 메틸화를 동시에 분석했다. 이를 통해 인간 뇌 발달 과정에서의 세포 유형별 조절과 후성유전체적 변화의 구체적인 양상을 이해하는 데 이바지하고자 했다.
연구의 가장 큰 성과는 인간이 수정 후 발달 초기 과정에 뇌세포가 어떻게 형성되는지를 보여주는 것이다. 그 예로, 해마의 발달이 전두엽 피질보다 먼저 발달한다는 것과 단백질에 의해 생기는 유전체 3차원 구조의 변화가 DNA 메틸화의 변화보다 선행한다는 것을 밝혔다. 또한, 유전체 상에서 조현병의 발병에 영향을 준다고 알려진 자리에 특이적인 유전체 구조로 되어 있는 세포 유형을 찾음으로써 조현병의 연구, 진단 및 치료에 이바지할 수 있을 것으로 기대된다. 더 나아가 이러한 접근법을 다른 신경질환에도 적용하여 원인이 되는 유전자 규명과 세포 유형을 찾을 수 있을 것으로 기대된다.
무엇보다도 이번에 만든 데이터들은 모든 사람에게 공개하였기에 이를 이용하여 향후 인간 뇌 연구 및 신경질환의 진단 및 치료에 이용될 수 있을 것으로 기대된다.
Can Baseline Parapapillary Atrophy Morphology Predict Future Glaucoma Progression? - An OCT Glaucoma Imaging Study
American journal of ophthalmology
(안과학교실,교신저자)
(현 영남대학교병원 안과/
서울대학교 의학과 박사과정,
제1저자)
이번 연구는 서울대학교 의과대학 안과학교실 정진욱 교수 연구팀이 수행한 연구로, β-zone 시신경유두주위 위축의 형태를 새로운 분류법으로 정의하고 각 형태에 따라 녹내장 진행속도에 차이가 있는지를 비교 분석한 연구이다.
녹내장은 특징적인 시신경의 형태학적 변화와 그에 따른 시야결손을 보이는 진행성 시신경질환으로 안압을 비롯한 여러가지 위험요인들에 의해 진행하는 것으로 알려져 있다. 현재까지 진행된 많은 연구들에서 β-zone 시신경유두주위 위축은 녹내장의 중등도 및 진행과 관련된 것으로 알려져 있고 위축의 범위, 방향과 관련하여 많은 연구가 이루어졌다. 하지만 β-zone 시신경유두주위 위축을 형태학적으로 분석한 연구는 적으며, 실제 임상에서 유두주위 위축의 다양한 형태를 관찰할 수 있으나 이를 체계적으로 분류 가능한 기준은 제시된 바가 없다. 따라서 이번 연구에서는 비교적 명확하고 간단한 유두주위 위축의 형태학적 분류를 새롭게 제시하고 그에 따른 녹내장 진행 정도의 차이를 분석하였다.
본 연구는 녹내장을 진단받고 다양한 β-zone 시신경유두주위 위축을 가진 환자 210명의 210안을 분석하였고, OCT image를 활용한 guide progression analysis를 통해 녹내장 진행 여부 및 진행 속도를 분석하여 유두주위 위축의 측정 변수들 중 위축의 radial extent(시신경유두 중심으로부터 가장 긴 길이)와 Angular extent(시신경유두 중심을 기준으로 한 방사형 각도)가 녹내장 진행과 관련이 있음을 보였다. 유두주위 위축의 radial extent(길이가 짧은 경우, 긴 경우)와 angular extent(각도가 180도 미만인 경우, 180도 이상인 경우)를 조합하여 4가지 형태의 유두주위 위축(crescent type 1, crescent type 2, solar-eclipse type 1, solar-eclipse type 2)을 분류하였고, 4가지 형태에 따른 녹내장 진행 정도의 차이를 분석한 결과, solar-eclipse type 2 형태(radial extent가 길고 Angular extent가 큰 형태)에서 더 빠른 진행 속도를 보여주었다.
이번 연구는 기존에 없었던 새로운 분류 기준을 제시하여 β-zone 시신경유두주위 위축의 형태를 분류하고 그에 따른 녹내장 진행 정도의 차이를 분석한 점에 의의가 있다. 이번 연구에서 제시한 분류 기준을 통해 임상에서 비교적 쉽게 유두주위 위축의 형태를 분류할 수 있고 향후 녹내장 진행을 예측하는 부분에 도움이 될 것으로 예상된다.
