Science Advances

김혜영 교수
(의과학과,교신저자)

김지현 연구조교수
(의학연구원,제1저자)

스테로이드는 일반적으로 천식에서 알레르기 기도 염증을 다루는 표준 치료법이지만, 스테로이드 내성을 가진 환자들은 난치성 천식으로 분류될 수 있다. 최근 연구에서는 Type 2 면역세포인 ILC2s가 T 세포와 비슷하게 IL-5, IL-13과 같은 사이토카인을 생성함으로써 천식을 유발할 수 있음을 밝혔을 뿐만 아니라, ILC2s와 스테로이드 내성 천식 사이에 연관성을 제안하였다. 그럼에도 불구하고, 그 기전에 대한 연구가 부족한 상황이었다.

본 연구에서는 폐에 존재하는 ILC2s가 Th2 세포와는 다르게 스테로이드 내성을 유발하며, 스테로이드 치료 중에도 지속적으로 활성화되어 질병을 유지하는 기전을 확인하였다. 특히 제2형 사이토카인뿐만 아니라 다양한 사이토카인을 동시에 분비하는 다기능 ILC2s의 발생이 스테로이드 내성을 유발하며, JAK3/STAT 경로가 이러한 ILC2s의 발생에 중요한 신호를 전달한다는 것을 확인하였다. 또한, JAK3 억제제를 스테로이드와 병행하는 치료 요법을 통해 스테로이드 내성 천식을 제어할 수 있음을 확인함으로써, 스테로이드에 대해 내성을 가지는 난치성 천식에 대한 잠재적인 치료 접근법을 제안하였다.

< 스테로이드 내성 천식에서 JAK3 억제제를 이용한 ILC2 제어 및 천식 제어 기전 >

논문링크 : https://www.science.org/doi/full/10.1126/sciadv.adi3770

Clinical Cancer Research

박영주 교수
(내과학교실,교신저자)

김유형 교수
(서울대학교병원
내분비대사내과,제1저자)

이번 연구는 서울대학교병원 내분비대사내과 박영주 교수 연구팀과 서울대학교 약학대학 권성원 교수 연구팀이 공동으로 수행한 연구이다. 이전 갑상선암의 대사표현형은 1-2개의 대표적인 대사 단백질의 발현양을 통해 추정될 뿐이었다. 이 연구는 다중오믹스 분석과, 임상정보 및 조직학적 분석결과의 통합을 통해 보다 정교한 대사표현형을 탐색하고, 이와 연관된 갑상선암의 대사적 약점을 찾아내어 기전적 분석을 수행하였다는 점에서 중요한 의미를 가진다.

암세포의 대사적응은 정상세포와 구분되는 암세포의 고유한 특징이자, 암세포의 증식과 생존에도 영향을 준다. 암유전자변이는 특정한 신호전달체계를 통해 암대사를 변화시키는 중요한 인자이며 이는 암세포와 면역세포 및 기질세포와의 상호작용, 심지어는 항암제의 내성에도 기여하는 것으로 알려져 있다. 따라서 암종별 대사적응기전을 파악하고, 그와 연관된 대사적 약점을 억제할 수 있다면 암세포의 사멸을 유도할 수 있으리라 기대된다.

갑상선암에서는 one-carbon 대사의 활성도가 전반적으로 상승되어 있다. One-carbon 대사에서 중심역할을 하는 SHMT2 유전자의 발현도 정상 갑상선 조직 대비 상승하였다. 이는 세포의 분화도 및 암의 나쁜 예후와 밀접한 연관이 있어, 미분화암에서 가장 높게 나타났다. 한편, RAS 유전자 변이가 있는 갑상선암에서는 Branched amino acid degradation 및 TCA cycle 이 활성화된 것을 확인할 수 있었다. Branched amino acid의 세포내 이동에 중요한 SLC7A5 유전자의 발현도 정상 대비 RAS 유전자 변이 갑상선 암에서 높게 나타났다.

갑상선 암세포주에서 SHMT2와 SLC7A5를 억제하면, 세포가 가지고 있는 유전자 변이에 따라 다른 표현형을 보였다. 앞선 다중 오믹스 분석 결과와 같이, SHMT2의 억제는 전체 암세포의 증식을 억제하였으나, SLC7A5의 억제는 RAS 유전자 변이 갑상선암에서만 암세포 증식 억제 효과를 보였다.

이번 연구는 갑상선암의 유전자 변이 및 조직학적 분류에 따른 대사적응 기전을 정교하게 제시하고, 이를 갑상선암의 새로운 치료타겟으로 확장한 점에서 그 중요성을 인정받아 Clinical Cancer Research에 게재되었다.

< 본 연구의 분석전략과 갑상선암의 조직학적/분자적 분류에 따른 대사적응기전 >

논문링크 : https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-23-2025

International Journal of Surgery

이재협 교수
(정형외과학교실,교신저자)

서빈 학생
(의학과,제1저자)

이번 연구는 서울의대 정형외과학교실 이재협 교수 연구팀과 중국 산둥대학 제2병원 Shiqing Feng 교수 연구팀 및 영국 맨체스터대학, 호주 시드니대학, 미국 컬럼비아대학, 캐나다 맥마스터대학과 토론토대학 연구자들과 공동으로 수행한 연구로, 미국 국민건강영양조사 (National Health and Nutrition Examination Survey) 1999-2020년 데이터를 이용해서 미국 성인의 최신 골절 유병률 추정치를 제공하고 지난 20년 동안 추세 변화를 평가하는 빅데이터 연구이다.

골절은 장애, 질병률 및 사망률에 상당한 영향을 미치고 의료 시스템에 막대한 부담을 준다. 이전 연구에서는 고관절, 손목 및 척추 골절의 특정기간 유병률에 대한 추정치가 보고되었지만 최근 유병률과 공식적인 추세 분석은 수행되지 않아서 지난 수십 년간 유병률의 변화 여부가 불분명했다. 또한 (1) 비히스패닉 아시아인 및 사회경제적 상태 등 일부 중요한 하위 그룹이 연구되지 않았고, (2) 가중치와 설계 변수에 대해 교정되지 않아서 잠재적 편향을 초래하는 방법론적인 한계가 있었고, (3) 기타 부위 골절 유병률과 추세도 연구되지 않았다. 이번 연구에서는 이러한 제한점들을 해결한 최신 골절 유병률과 추세를 분석했다. 2017-2020년 3월에 50세 이상 미국 성인 중 260만 명이 고관절 골절, 1460만 명이 손목 골절, 520만 명이 척추 골절을 겪었다. 1999-2020년 사이에 손목 골절 유병률은 8.7%에서 12.8%로 증가했고, 그중 50세 이전 발생한 골절, 비히스패닉 백인, 고소득층 및 여러 조합 하위 그룹에서(예: 여성 중 50세 이전 발생한 골절) 증가 추세를 보였다. 척추 골절 유병률은 2.2%에서 4.6%로 증가했고, 그중 50-64세, 여성, 비히스패닉 백인, 고소득층 및 여러 조합 하위 그룹에서(예: 여성 중 50세 이전 발생한 골절) 증가 추세를 보였다. 그러나 고관절 골절 유병률은(2.1%에서 2.3%) 유의미한 추세 변화를 보이지 않았다.

이번 연구는 미국 성인 골절의 최신 유병률과 지난 20년간 유병률 추세에 대한 정보 공백을 메우고, 50세 이상 성인의 손목 및 척추 골절, 특히 50세 이전에 발생한 손목 골절에 대한 더 많은 주의와 더 나은 정책의 필요성을 강조하고, 향후 진료지침에 맞춤형 예방과 저위험군에 대한 내용이 포함되어야 할 필요성을 제시하였다.

< 50세 이상 미국 성인 중 고관절, 손목, 척추 골절 및 골절 하위 유형에 따른 유병률 추세 >

< 50세 이상 미국 성인 중 고관절, 손목, 척추 골절의 사회인구학적 특성에 따른 유병률 추세 >

논문링크 : https://journals.lww.com/international-journal-of-surgery/abstract/9900/trends_in_prevalence_of_fractures_among_adults_in.766.aspx

Nature Communications

전양숙 교수
(생리학교실,교신저자)

정도원 학생
(의과학과,제1저자)

생리학교실 전양숙 교수(생리학교실) 연구팀에서 지방산 과섭취에 의한 간암 악성화 기전을 밝혔다. 간암 환자의 간에서는 포화지방산이 증가하여 암이 악성화된다. 그러나 과량의 지방산에 의한 암 증식 기전이 제대로 밝혀지지 않아, 근본적인 치료가 어려운 상황이다. 이번 연구에서는 지방산 중 팔미트산이 간암 세포 내 지방 대사를 변화시켜 간암을 악성화시킴을 밝혔다. 그 분자 기전으로 팔미트산이 암 억제 단백질인 PHF2를 팔미토일화시켜 단백질 파괴를 유도하였다. PHF2는 지방 합성을 조절하는 핵심 전사인자인 SREBP1c의 유비퀴틴화 효소로 작용하여 SREBP1c의 단백질 분해를 유도하였다. 따라서 간암 세포에서의 팔미트산의 양적 증가는 [팔미트산 → PHF2 파괴 → SREBP1c 증가 → 팔미트산 증가] 악순환 회로를 유도하여 간암을 악성화시켰다.

이 연구 결과는 팔미트산이 간암 악성화를 초래하는 고리의 원인이 될 수 있음을 밝혀, 향후 간암 환자의 지방식이 제한이 간암 치료의 효과적인 돌파구가 될 수 있음을 시사하고 있다. 해당 연구는 한국연구재단이 추진하는 중견 연구, 선도연구센터(MRC) 사업 지원으로 수행되었으며 세포생물학 분야 저명 국제학술지인 Nature Communications (2022 영향력 지수: 16.6)에 2023년 10월 12일에 게재되었다.

< 팔미트산이 적은 환경에서는 PHF2가 안정화되어 SREBP1c를 파괴함으로써 지방 합성과 암세포 성장이 저하됨. 그러나, 지방의 과섭취에 의해 팔미트산이 풍부한 환경이 되면 PHF2가 팔미토일화되어 파괴됨으로써, 안정화된 SREBP1c가 팔미트산을 포함한 지방 합성을 다시 증가시킴. 그 결과, 증가된 팔미트산이 간암세포의 증식을 유도하여 간암의 악성화를 초래함. >