[연구동향]
Intrinsic plasticity of Purkinje cell serves homeostatic regulation of fear memory
Molecular Psychiatry
(생리학교실,교신저자)
(의과학과,제1저자)
이번 연구는 서울의대 생리학교실 김상정 교수 연구팀에서 수행한 연구로, 전기생리학과 광유전학을 이용하여 소뇌 퍼킨지 세포의 흥분성이 공포 조건화에 의해 감소되며 이는 시냅스 강화와 균형을 이루며 정상 범주의 세포 활동과 공포 기억을 유지하는데 작용한다. 이 기간 동안 퍼킨지 세포의 흥분성이 비정상적으로 조절되면 공포 기억이 과도해지거나 망가질 수 있음을 밝혔다.
소뇌는 전통적으로 운동 기능을 담당하여 몸의 움직임이나 자세, 균형 등을 담당한다고 알려져 왔다. 하지만 최근 소뇌 연구에서는 이 외의 비 운동성 기능들을 찾는 노력들이 활발하게 벌어지고 있다. 그 중에서 가장 많은 연구 성과가 나온 분야는 공포 기억 처리에 관한 연구 분야이다. 하지만 대부분의 연구 결과들은 시냅스 가소성(synaptic plasticity)에 관한 것에 초점이 맞춰져 있고, 세포의 흥분성에 대한 결과들은 불분명했다. 이번 연구에서는 시냅스 가소성 외에도 퍼킨지 세포의 내재적 흥분성(intrinsic excitability)이 공포 조건화 후에 어떻게 달라지고 어떤 역할을 하는지 보여주었다.
전기생리학 방법으로 측정한 결과 공포 조건화 후 퍼킨지 세포의 내재적 흥분성이 감소하였다. 반면에 기존에 보고된 연구 결과에 따르면 공포 조건화 후 퍼킨지 세포에서는 시냅스 강화가 일어난다고 알려져 있었다. 이 두 현상이 만나면 어떻게 되는지 알아보기 위하여 시냅스 자극을 통한 활동 전압의 정도를 측정하였고, 결과적으로 두 현상이 서로 균형을 이루며 활동 전압이 안정적인 수준을 유지할 수 있도록 작동한다는 것을 알 수 있었다. 하지만 공포 조건화 후 광유전학적으로 살아있는 쥐의 내재적 흥분성을 조절한다면 안정적으로 유지되어야 하는 공포 기억의 정도가 과도해지거나 망가짐을 보여주었다. 또한, 이는 인위적으로 조절된 내재적 가소성이 시냅스 가소성에 영향을 주었음을 확인하였다.
이번 연구는 소뇌의 비운동성 기능을 규명하는 연구로, 그 과정에서 발견한 소뇌 퍼킨지 세포의 메커니즘은 기억에 관여하는 신경 가소성을 밝히는 많은 연구들에 참고가 될 것이며, PTSD와 같은 공포 관련 질환들에 적용할 수 있는 새로운 치료법을 제시함에 의의가 있다.
MASLD and MetALD increase the risk of developing hepatocellular carcinoma and incident or decompensated cirrhosis: a Korean nationwide study
Liver Cancer
연구 목적은 새롭게 제안된 용어인 대사이상관련 지방간질환(MASLD), 알코올 섭취량이 높은 MASLD(MetALD), 알코올 간 질환(ALD)에서의 간 관련 예후를 확인하는 것이다.
국민건강보험 검진 코호트에서 2009년부터 2010년까지 한국에서 건강검진을 받은 369,094명의 성인을 포함했다. SLD는 FLI≥60으로 정의했다. 원발성 간암(PLCa), 간세포암종(HCC), 간내 담관암종(iCCA), 간경변증 발생, 비대상 간경변증 발생의 위험을 지방간이 없는 경우와 비교했다. Fine-Gray 모델을 이용하여 경쟁 위험을 고려한 subdistribution hazard ratio(SHR)를 확인했다.
3,227,176명에 대한 일 년의 추적 기간 동안 총 3,232명(0.9%)에서 PLCa가 발생했다. 0.5%에서는 지방간이 없었고, 1.1%는 MASLD, 1.3%는 MetALD, 1.9%는 ALD가 있었다. 경쟁 위험 분석에서는 SLD가 없는 그룹과 비교하여 MASLD(SHR, 1.65; 95% CI, 1.44−1.88), MetALD(SHR, 1.87; 95% CI, 1.52−2.29) 및 ALD(SHR, 1.86; 95% CI 1.39−2.49)에서 PLCa의 위험이 증가했다. MASLD(SHR, 1.96; 95% CI, 1.67-2.31), MetALD(SHR, 2.23; 95% CI, 1.75-2.84) 및 ALD(SHR, 2.34; 95% CI, 1.67-3.29)는 HCC의 위험이 증가했다. iCCA의 위험에는 각 그룹 간에 유의미한 차이가 관찰되지 않았다. 간경변증과 비대상 간경변증 발생은 지방간 없는 환자보다 MASLD, MetALD, ALD 순으로 증가했다.
MASLD, MetALD, ALD에서는 PLCa, HCC, 간경변증 및 비대상 간경변증의 발생 위험이 증가하지만 iCCA의 발생 위험에는 각 그룹 간에 유의미한 차이를 보이지 않았다. 이러한 결과는 새롭게 제안된 용어인 MASLD와 MetALD의 예후 예측에 대한 근거자료로 활용될 수 있다.
본 연구는 연구재단과 국립보건연구원(2022ER090202) 과제 지원으로 수행되었다.
Immersive virtual reality simulation training for cesarean section: a randomized controlled trial
International journal of surgery
(산부인과학교실,교신저자)
(분당서울대학교병원 산부인과,
제1저자)
가상현실 시뮬레이션은 코로나 판데믹 시대에 접촉을 줄이는 과정에서 장소와 시간에 구애받지 않고 일관성 있는 교육을 반복적으로 수행할 수 있다는 점에서 각광받았다. 다양한 수술이나 심폐소생술과 같은 술기 교육에서 개발이 된 바 있으나, 산부인과 특히 모체태아의학에서 다뤄진 경우는 없기 때문에 본 연구팀은 교육 프로그램을 직접 개발하여 무작위배정을 통한 교육 효과를 확인하고자 하였다.
프로그램은 만삭에 조기양막파수로 병원을 방문한 환자에 대한 문진과 검진으로 시작되며, 사용자는 끊임없이 주어진 상황에서 적절한 대응을 선택해야 한다. 일차의료의 혹은 산부인과전문의가 알아야할 내용을 숙지한 후 제왕절개술이 시행되는 수술장 환경과 동일한 세팅의 공간과 움직임, 사람들이 있는 가상현실 프로그램에서 직접 집도의의 위치에서 수술을 순서대로 수행하게 되는데 이 때에도 다양한 팝업을 통하여 다음 술기에 대한 숙지 정도를 평가받게 된다.
총 105명의 참가자를 VR 그룹(n=53)과 대조군 그룹(n=52)으로 무작위 배정하여 임상시험을 진행하였다. 대상자는 분당서울대학교병원에 실습을 위하여 파견 중인 의과대학 의학과 3,4학년, 수련의, 전공의, 전임의 이상의 전문의였으며, 산부인과 전공의들도 일부 포함되었다. VR그룹은 조기양막파수 환자의 진료 및 제왕절개술 연습에 중점을 둔 VR 시뮬레이션 교육을 받았으며, 대조군 그룹은 같은 시간 동안 임상 시나리오 설명 및 실제 제왕절개술을 녹화한 비디오 강의를 시청하였다. 두 자료의 정보는 동일하였다. 대상자들은 주어진 임상 상황과 수술에 대한 기존의 경험이나 자신감 정도 등을 설문지로 평가한 후 임상시험에 임하였으며, 각 군은 교육 후 동일한 경험과 주관적 자신감에 대한 설문지를 수행하였다. 덧붙여, 모든 대상자는 동일한 구성의 본 교육에서 주어진 정보를 바탕으로 한 미니테스트로 교육의 효과를 평가받았다.
기본적인 특성 및 이전 경험의 횟수 및 종류는 두 군 간에 차이가 없었다. VR 군은 조기양막파수 환자의 진료(문진과 검사 선택 등), 집도의로서 제왕절개술에 대한 술기의 이해, 제왕절개술의 적응증 및 합병증에 대한 이해 항목 모두에서 비디오 강의를 시청하며 교육받은 대조군에 비하여 유의한 정도로 높은 교육 후 자신감을 보였으며, 미니테스트에서 유의하게 높은 점수를 획득하였다[미니테스트 평가결과: 중위값(사분위범위) VR군 42점 (37-48) vs. 대조군 36점 (32-40), p<0.001].
임상적 상황 및 수술에 대한 의학교육의 도구로서 VR은 반복이 가능하고, 일관성 있는 교육을 환자에게 직접 시행하기 이전에 숙달할 수 있다는 점에서 의미가 있었다. 특히 산부인과 술기의 경우, 모체와 태아에 대하여 접근하는 만큼 술기의 숙지는 매우 중요하다고 할 수 있는데, 이를 다양한 교육과정에서 반복해서 학습할 수 있는 프로그램으로서 VR은 유용하였다. 점차 저출산 현상으로 전공의를 비롯한 피교육자들이 직접 다양한 환자를 진료하고, 수술을 수행하는 경험은 이전보다 횟수가 줄어들고 있는데 이러한 교육의 한계를 보완해줄 수 있다고 생각한다. 본 연구팀은 개발한 VR 시뮬레이션 프로그램에 대한 발명을 분당서울대학교병원 이름으로 특허를 획득하였으며(발명자: 박지윤), 현재 의학교육시뮬레이션센터에서 원하는 사용자에게 개방하여 사용할 수 있도록 하고 있다. 추후에도 다양한 산부인과 교육 내용의 VR을 개발하고자 한다.
Normalization of the tumor microenvironment by harnessing vascular and immune modulation to achieve enhanced cancer therapy
Experimental & Molecular Medicine
(해부학교실/의과학과,교신저자)
(의과학과,제1저자)
종양은 성장하면서 영양분을 공급받기 위해 기존 혈관으로부터 새로운 혈관이 자라나는 혈관 신생과정을 개시하며, 동시에 성장에 우호적인 환경을 조성하기 위해 주변 면역세포들을 변화시킨다. 이런 종양 내 혈관을 억제하기 위해 개발된 혈관 신생 억제제는 임상에서 기대에 미치지 못하는 효과를 보였다. 이는 과도한 혈관 제거가 오히려 종양 내 저산소증을 악화하는 등 종양의 성장을 촉진하였기 때문이며, 이를 극복하는 방안으로 종양 내 비정상적인 혈관을 제거하지 않고 ‘정상화’시키는 전략이 제안되었다.
아울러, 종양이 성장하면서 조성되는 친종양적 면역 미세환경을 종양 억제적 환경으로 리프로그래밍하여 항암 치료의 효과를 증진시킬 수 있다는 보고가 다수 존재한다.
본 논문에서는 종양의 혈관 및 면역 미세환경의 정상화를 목표하는 최신 전략들을 소개한다. 전자의 경우 기존 VEGF 신호 전달의 표적화 외에도 Ang-Tie 신호전달, 암세포의 종양 촉진 신호전달, CD4 T 세포의 표적화 등이 있으며, 후자의 경우 골수성 세포군의 표적화, 면역관문 억제제를 통한 T 세포 기능 향상, 항암 백신, 종양 용해성 바이러스를 이용한 전략 등이 존재한다.
특히, 혈관 및 면역 정상화는 별도가 아닌 서로 긴밀하게 얽혀 있는 전략이며, 혈관 정상화를 통해 면역 정상화를, 면역 정상화를 통해 혈관 정상화를 유도할 수 있다. 이와 같은 종양 미세환경의 정상화는 기존 항암 치료제와 병행되었을 때 그 치료 효능을 극대화할 수 있을 것으로 기대된다.
(우): 종양은 성장하면서 자신의 성장에 유리한 면역 억제적 미세환경을 조성한다. 이에 친종양성 면역세포를 억제하고 항종양성 면역세포를 활성화함으로써 면역 환경을 정상화시킬 수 있다면 보다 향상된 항암 효과를 기대할 수 있다.
Batteryless implantable device with built-in mechanical clock for automated and precisely timed drug administration
Proceedings of the National Academy of Sciences
(의공학교실,교신저자)
(서울대학교병원 순환기내과,
교신저자)
(서울대학교 바이오엔지니어링
협동과정,제1저자)
(서울대학교 바이오엔지니어링
협동과정,제1저자)
만성 질환은 고령화 사회일수록 유병률이 증가하며 전세계적으로 약 70%의 인구가 이로 인해 사망한다. 만성 질환은 생활 습관 교정, 약물 치료가 주된 치료법이지만 약물을 거의 평생 동안 주기적으로 정해진 시간에 복약해야 하는 불편함으로 인하여 약물 복용이행정도가 14~77%로 매우 낮다.
이를 해결하기 위해 본 연구진은 상용화된 시계의 부품(clock movement)이 내장되어 정확한 시간에 자동 투약이 가능한 이식형 디바이스를 개발하였다. 시침의 주기적 회전운동을 기계 에너지로 변환, 정확한 투약 시점에 약물이 투여되며 환자의 움직임으로 자동 충전되는 시계 부품을 사용, 이식 후 반영구적 사용이 가능하도록 하였다. 디바이스에 약물을 탑재하여 고혈압 동물에 이식하여 평가하였을 때 정확한 시간에 약물이 자동 투여되었으며 기존 방식대로 약물을 경구 투여한 그룹과 비교하였을 때 유사하게 혈압을 조절하고 심근 비대를 예방할 수 있었다. 또한, 장기 이식 후에도 디바이스 주변 조직에서 염증반응이 유의하지 않음을 확인함으로써 이식 안전성 데이터를 확보하였다. 즉, 본 연구에서 개발한 이식형 디바이스는 정기 복약에 어려움을 겪는 만성 질환자에게 효율적인 약물 치료 효과를 보일 수 있는 의공학 기술이 될 것으로 기대한다.
본 연구는 한국연구재단 개인기초연구사업(중견연구)과 서울대학교병원 연구과제의 지원을 받아 수행되었으며, ‘Proceedings of the National Academy of Sciences (IF: 11.1)’ 최근호에 게재되었다.
Spatiotemporal genomic profiling of intestinal metaplasia reveals clonal dynamics of gastric cancer progression
Cancer Cell
서울대 (SNU) - 싱가포르국립대 (NUS) 연구팀은 5년간 추적한 장상피화생 환자의 위 조직 샘플 1256개의 유전체 분석을 실시하였고 그 결과, 장상피화생 발달 및 진행과 관련된 암유발유전자(driver genes) 26개를 식별했으며 장상피화생 조직에서 줄기세포 행동조절 유전자 ‘SOX9 돌연변이’가 풍부하게 관찰됐다. SOX9 돌연변이는 장내 줄기세포 클론(세포 집단)의 확장을 촉진할 수 있는데, 장상피화생이 위암으로 진행됨에 따라 단계적으로 암 유발 유전자 돌연변이 개수가 증가하고 클론 크기는 확대되는 것으로 나타났다(그림 1). 단일 세포 시퀀싱 분석을 진행한 결과, 장상피화생 장조직 내 일부 줄기세포 계통 클론은 초기 위암 세포와 유사한 형태로 나타났다. 이 결과는 장상피화생 세포가 주변 미생물군 및 미세환경과 상호작용에 의해 쉽게 변화할 가능성을 시사하며, 이외에도 연구팀은 특이적인 장상피화생 아형을 발견했다. 또한 장상피화생 환자 중 위암 진행 고위험군을 조기 식별을 위해 유전적 특성(돌연변이 개수, 클론 크기 등)과 환자의 임상 변수(연령, 흡연력, 펩시노겐 지수 등)를 결합한 위암 진행 예측 모델을 개발했다. ‘유전자 특성 및 임상 변수 결합 모델’은 임상 변수만 활용한 모델보다 위험군을 더욱 정확하게 식별할 수 있었다. 해당 모델은 임상 특성만 활용한 모델과 비교해 민감도(88.2% vs 70.6%)와 특이도(87.6% vs 68.3%)가 높아 정확도가 유의하게 높은 것으로 나타났다(그림 2). 임상 요인만(검정색)으로 예측한 것에 비해 유전자요인과 임상요인을 결합하였을 때(파란색) 예측의 정확도가 높은 것으로 나타났다. 이번 연구 결과는 유전자 프로파일링 기술이 장상피화생 환자군의 위험을 비교적 정확하게 계층화할 수 있음을 보여주었으며, 장상피화생 환자 중 위암 진행 가능성이 높은 고위험군과 저위험군을 구분해 서로 다른 검사와 치료 전략을 수립하는 데에 도움을 줄 수 있을 것으로 기대한다.
논문링크 : https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1535610823003604?via%3Dihub