알레르기 및 임상면역연구소 소장 강혜련

1. 연구실 소개

알레르기-면역항상성 연구실은 알레르기 및 임상면역연구소(https://snumrc.snu.ac.kr/iaci) 산하 연구소로 기초실험실과 약물안전센터로 구성되어 있습니다. 기초실험실은 의과대학 융합관 3층에 위치하며 약물안전센터는 의학연구혁신센터 2층에 위치하고 있습니다.

기초 실험실에서는 주로 천식을 중심으로 한 알레르기질환의 발생과 악화에 있어 폐 대식세포의 분화와 역할을 중심으로 천식의 아형을 진단하고 경과를 예측할 수 있는 표지자 및 병인기전에 근거한 맞춤형 치료제 개발을 위한 핵심 물질 발굴을 목표로 합니다. 본 연구실은 중개의학과정 소속 연구실로 bench to bedside 응용이 이루어질 수 있도록 중개 연구에 매진하고 있습니다. 본 연구실의 강점은 실제 임상적으로 해결되지 않은 문제들에 대해 의사과학자와 기초연구자들이 정기적으로 연구 및 저널 미팅에서 폭넓은 분야의 아이디어 교류를 한다는 점입니다. 실제로 연구실에서 탄생한 주요 논문들은 임상연구와 기초 기전연구가 더해져서 새로운 가설들을 증명해내는 과정을 통해 탄생하였습니다.

2. 연구 분야

본 연구실에서 가장 관심을 가지고 연구하는 key word는 ‘기관지천식’과 ‘면역 체계’입니다. 만성 기도염증에 따른 반복적인 기도폐쇄로 호흡곤란 발작을 보이는 기관지천식은 대표적인 선진국병으로, 최근 수십 년간 전세계적인 유병률 증가를 보여 전 세계 3억 명, 전국민의 5-10%가 앓고 있습니다. 흡입 스테로이드를 주치료제로 쓰고 있으나, 증상이 동일하더라도 발생기전이 상이하므로 발생기전에 기반한 맞춤전략이 필요하며, 기존 치료에 잘 반응하지 않는 중증천식이 보건사회학적으로 문제가 되고 있습니다.

이러한 기관지천식의 발병기전과 면역 체계의 이상을 규명하고자 인체 기생충과 바이러스에 대한 방어 기전을 연구하고 있는데, 특히 인체 면역계의 최전선을 담당하는 선천면역계(innate immunity) 관련 연구를 통해 면역조절을 통한 알레르기 및 면역질환 치료법의 개발에 주력하고 있습니다. 또한, 알레르기 및 면역 질환의 원인을 유전자 수준에서 분석, 규명하고 환경, 특히 대기오염 물질이 인체 호흡기 조직에 미치는 영향을 분석하였습니다.

알레르기 및 면역학 분야에서 활발히 연구를 진행하고 있는 국내외 연자를 초청하여 학술회의를 진행하고 있으며 심도 있는 강의와 토의가 이루어지고 있습니다. 특히 이 immunology seminar는 연구소 구성원뿐만 아니라 이 분야에 관심 있는 사람들에게도 개방하여 좋은 반응을 얻고 있으며, 알레르기 및 임상면역학 분야의 학술 교류의 장으로 활용하고 있습니다.

① 대식세포 분화 및 조절에 기반한 천식의 발생기전 및 target 선정 연구

전통적으로 천식은 면역질환으로 과도한 Th2 반응이 근간을 이루고 있으며, Th1 및 Th17 반응의 불균형과 조절T세포의 불완전한 억제기능 역시 천식 악화에 중요한 역할을 한다고 보고되었습니다. 지금까지 다양한 천식 관련된 연구들이 적응면역세포인 T세포를 중심으로 이루어져 왔습니다. 하지만 최근 들어 선천면역세포들이 천식의 병인기전에 중요한 역할을 하고 있음이 밝혀지고 있습니다.

저희 연구소에서는 다양한 선천면역세포 중 대식세포와 천식의 상관관계를 연구하고 있습니다. 여러 천식모델에서 대식세포의 활성화 및 아형 변화 연구를 통해 천식의 병인기전 이해 및 바이오마커 발굴과 치료법 개발을 위한 연구에 매진하고 있습니다.

특히, 최근 선천면역계 또한 미생물에 대한 선행노출을 기억하고 재자극 시 비특이적으로 면역반응이 강화된다는 것이 알려졌습니다. 이 같은 개념을 훈련된 면역(trained immunity)이라고 하는데, 이를 유도함에 있어서 노출 인자, 시기, 용량, 빈도와 같은 다양한 요인이 관여하고 있어 최적의 조건 확립을 위한 연구가 필요합니다. 특히, 천식 발생을 억제할 수 있는 최적의 대식세포 훈련 조건의 확립을 통해 인체 적용 가능성을 탐색하고 천식 치료 전략을 설정하고자 합니다.

② 미생물을 통한 천식 예방법 및 치료제 개발

마이크로바이옴 연구의 발전과 함께 천식의 병인기전으로 제기되어 온 위생가설은 아직까지 천식 발생에 있어 연관성 분석에 그쳐 있습니다. 저희 연구소에서는 한 걸음 더 나아가 마이크로바이옴의 변화와 천식의 인과관계를 밝히고자 여러 가지 공생균을 다양한 천식모델에 적용한 연구를 진행하고 있습니다. 첫 단계로 시행한 연구는 천식 환자군과 정상군에서 기도 및 장내 미생물의 분포를 비교하는 연구였습니다. 이를 위해 천식 코호트를 구축하고, 샘플을 수집한 후 고려대학교 생물정보학 연구실과의 협업을 통해 객담 및 대변 샘플로 16S rRNA sequencing 분석을 시행하여 천식에서 마이크로바이옴과 전사체 특성을 보고한 바 있습니다. 특히, 기도 상재균 중 Selenomona가 정상대조군에 비해 천식기도에서 감소되는 것을 확인하고, 천식 관련 증상 및 폐기능과 연관성을 보여 중증천식 표지자로서 가능성을 세계 최초로 제시한 바 있습니다. 흥미롭게도 Selenomonas를 천식 마우스 모델에 적용했을 때, 대식세포의 polarization을 조절하여 항천식 효과를 나타내었습니다(Kim et al. Allergy 2022;77(1):317-320.). 뿐만 아니라, 장내 상재균에서도 정상군과 천식 환자군에서 차이를 보였으며, 천식의 염증 상태에 따라 천식 환자의 장내 미생물에 차이를 보임을 규명하였습니다 (Sohn et al. Allergy 2023).

천식 마이크로바이옴 연구는 주로 세균(bacteriome)을 위주로 진행되어 왔는데, 본 연구팀은 폐 내 바이러스 조성을 비교하는 바이롬 (virome) 연구를 수행하여 천식 환자에서 Cytomegalovirus와 Epstein-Barr virus의 증가는 중증 천식 및 폐기능 저하를, 반면 bacteriophage의 증가는 천식 악화와 반비례 관계를 나타냄을 세계 최초로 보고한 바 있으며(Choi et al. J Allergy Clin Immunol. 2021;148(4):1007-1015.e9.) 관련 후속 연구를 진행 중에 있습니다.

이 같은 결과를 바탕으로 천식환자에 도움이 될 마이크로바이옴 표적을 발굴, 이에 대한 기전 연구를 하고자 기초연구실 및 생물정보학 연구실과 공동연구체제를 수립하여 보다 더 환자 특이적인 치료제 개발을 목표로 활발히 연구를 진행하고 있으며, 고려대학교-서울대학교-경희대학교 컨소시엄을 이루어 연구재단 기초연구실(Basic Laboratory Research) 과제에 참여하여 연구를 수행하고 있습니다(마이크로바이옴 기반 면역항상성 연구실).

또한, 공생균 이외 호흡기 병원균으로 구성된 bacterial lysate가 기도 면역계, 특히 대식세포를 조절하여 천식의 발생 및 완화에 기여함을 확인함으로써 대식세포를 포함한 선천면역계가 천식 발병에 미치는 영향에 대해 다각적으로 접근하고 있으며, 선천면역계 자극인자 노출 정도를 조절하여 면역반응을 재단하고자 하는 연구를 진행하고 있습니다.

③ 약물알레르기 진단 표지자 발굴 연구

약물알레르기는 특정 약물에 대한 과민반응으로 종종 심한 불편감을 야기하여 약물 사용을 중단하게 만들거나 심각한 건강상의 문제를 야기할 수 있습니다. 따라서 이에 대한 연구는 환자의 치료 및 안전을 향상시키는 데 도움이 됩니다. 약물알레르기도 다른 알레르기질환처럼 면역계의 과민반응으로 인해 발생하는데, 기존 알레르기질환과 달리 구체적인 면역반응에 대한 정보가 제한적이어서 예방대책을 수립하는데 어려움이 있습니다. 특히, 약물알레르기 중 중증피부유해반응(severe cutaneous adverse reaction)으로 불리는 질환의 경우 자연계에서 일어나지 않는 특이한 면역반응이 나타나지만 실험적으로 기전이 명확하게 밝혀지 있지 않습니다. 일단 약물알레르기가 발생하면 원인약을 찾아 중단시키고 향후 재사용하지 않도록 해야 하지만, 많은 경우 원인약물을 특정하기 어렵습니다. 본 연구실은 약물알레르기 진단을 위해 전국 다수의 의료기관과 연계하여 약물알레르기 환자의 혈액에서 면역세포를 분리하여 체외에서 약물로 자극한 후 활성화 상태를 평가함으로써 진단도구를 개발하기 위한 연구를 진행 중에 있으며, 약물알레르기 고위험군 선별을 위한 유전체 연구도 함께 수행하고 있습니다.

알레르기 분야에서 새롭게 발전하는 여러 분야에 함께 도전할 재능과 열정을 가지고 계신 분들의 많은 관심과 참여 부탁드립니다.

서울대학교 의학연구원 알레르기 및 임상면역연구소 연구논문 : https://snumrc.snu.ac.kr/iaci/activity/papers

< 알레르기 및 임상면역연구소 산하 알레르기-면역항상성 연구실 및 약물안전센터 구성원 단체 사진 >