Ophthalmology, 2023

김영국 교수
(안과학교실,교신저자)

최수연 교수
(충남대학교병원 안과,제1저자)

플라시보 효과는 실질적으로 생리학적 영향이 없는 위약을 복용했을 때, 상태 개선이나 이로운 작용이 나타나는 현상을 말한다. 위약 효과는 우울증, 통증, 천식, 파킨슨병, 관절염 등 다양한 질병과 증상에서 임상 시험을 통해 입증되어 왔다. 녹내장은 실명을 유발하는 3대 질환 중 하나로, 국내에서만 100만 명 이상의 높은 유병률을 나타낸다. 시신경 손상이 진행되는 녹내장은 안압을 낮추는 치료가 질병의 진행을 지연시킬 수 있는 유일한 방법으로 알려져 있다. 따라서 안압을 낮출 수 있는 신약의 개발과 임상 시험이 지속적으로 이뤄지고 있다. 신약이 승인을 받기 위해서는 임상 시험 과정에서 위약군과의 효과 비교가 필요하다.

그러나 지금까지 녹내장 안약 관련 위약 효과를 정량화한 연구는 아직 부족한 실정이었다. 이에 PubMed, Cochrane Library, EMBASE 등 학술데이터베이스에 등재된 안압 감소 치료 관련 40개의 무작위배정 임상시험 결과들을 통합해 표본 7,829안을 확보했고, 33개의 위약군(2,055안)과 7개의 비치료군(1,184안)이 최종 분석에 사용됐다. 분석 결과, 위약군은 비치료군에 비해 2.27mmHg 만큼 안압 감소 효과를 보였다. 이 값은 시간에 따른 질병 경과가 반영된 ‘순수 위약효과’로 볼 수 있다. 대상 환자들의 치료 전 평균 안압이 22.7mmHg인 것을 고려하면 10%의 안압 감소를 보인 셈이다.

이번 연구는 안과 김영국 교수의 EyeLight Data Science 연구실과 제주대학교병원 안과 하아늘 교수 그리고 충남대학교병원 안과 최수연 교수가 공동연구한 결과이다. 본 연구로 녹내장 환자들에서 안압 감소 치료의 위약 효과에 대한 명확한 근거를 갖게 되었다. 플라시보 효과는 낙관적인 믿음이 실제로 긍정적인 결과를 가져오는 대표적인 경우이기 때문에 진료 현장에서 의사-환자 모두 녹내장 안약을 이용한 안압 감소 치료가 상당한 위약 효과가 있음을 인식할 필요가 있다.

< 녹내장 안압하강치료의 위약효과 분석 결과 >

논문링크 : https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S016164202300430X

Science Advances, 2023

김종일 교수
(의과학과,교신저자)

최재용 교수
(의학연구원,제1저자)

서울대학교 의과대학 유전체의학연구소 김종일 교수 (제1저자 최재용, 손호영 연구교수, 김주현 박사과정 대학원생), 분당서울대학교병원 서정선 교수 (제1저자 김성재, 유승근 박사), 강원대학교 임선화 교수, 서울대학교병원 가정의학과 박진호 교수, 국립암센터 김현진 교수 공동연구팀이 동아시아인을 위한 레퍼런스 패널 (Northeast Asian Reference Database, NARD2)을 제작하고, 이를 통해 전장유전체연관분석 (GWAS)을 시행하여 동아시아인 특이적인 신규 변이를 확인한 연구 결과를 2023년 8월 Science Advances에 발표하였다.

레퍼런스 패널이란, 유전자형 일부를 가지고 다른 유전자형을 유추하는 기초자료로, 집단 유전체 연구에서 반드시 필요하다. 기존에 발표된 레퍼런스 패널에는 동아시아인이 적어 동아시아인에 대해서는 유추의 정확도가 떨어졌다. 본 연구진은 총 14,393명의 전장유전체 데이터를 사용하여 NARD2 레퍼런스 패널을 제작하였다. 대규모의 다른 레퍼런스 패널과의 비교를 통해 NARD2가 한국인에서 임퓨테이션의 정확도가 가장 높다는 사실을 확인하였다.

GWAS는 유전자 변이와 질병 간의 연관성을 확인하는 연구 방법이다. 본 연구진은 질병관리본부로부터 분양받은 72,298명의 한국인 유전체 데이터에 새로 구축한 임퓨테이션 패널을 적용하여 키, 체질량지수(BMI), 혈압, 당뇨 등 8가지 형질에 대해서 347개의 연관성을 발견하였다. 연구진이 새로 발견한 39개의 변이 중에서 6개는 상당히 희귀한 변이로, NARD2 패널을 통해서만 확인이 가능하였다. GWAS를 통해서 발견되는 변이의 상당수는 논코딩 영역에 위치하여 형질에 영향을 주는 직접적인 기전을 파악하기 어렵다. 본 연구진은 유전체 정밀 맵핑과 후성유전체 정보를 통합하여 유전자 발현에 영향을 주는 변이에 대한 근거를 확인하였다. 본 연구에서 구축한 NARD2 레퍼런스 패널은 gmi.snu.ac.kr/imputation을 통해 누구나 사용할 수 있다. NARD2 레퍼런스 패널이 동아시아인에 대한 유전체 연구에 크게 기여할 것으로 기대한다.

해당 연구는 한국연구재단을 통해 지원된 과학기술분야 기초연구사업 과제 중, 교육부의 재원으로 수행된 대학중점연구소, 기초과학연구역량강화 사업과, 과학기술정보통신부의 재원으로 수행된 중견연구사업의 지원으로 이루어졌다.

< 연구 모식도 >

논문링크 : https://www.science.org/doi/full/10.1126/sciadv.adg6319

Clinical Research in Cardiology, 2023

박상민 교수
(가정의학교실,교신저자)

송지훈 학생
(의과학과,제1저자)

서울대학교 의과대학 박상민 교수 연구팀은 코로나19 확진자 데이터베이스(K-COV-N DB)를 이용하여 코로나19 확진자 2,146,130명의 확진일로부터 1달 이내 심뇌혈관질환 발생을 추적하였고, 백신 접종 차수와 종류에 따른 발생 위험도를 평가하였다.

코로나19 환자들 중 일부에서 회복 후 단-장기 후유증이 발생한다. 이러한 후유증으로서 두통, 피로, 인지장애와 같은 경미한 증상부터 혈전증, 심장마비, 다발적인 장기손상 등 심각한 증상까지 이미 보고되었다. 발생 가능한 다수 증상에 대한 의문과 해결 방안에 대한 사회적인 요구가 높기에 질병관리청과 국민건강보험공단이 공동으로 민간 연구자를 위해서 코로나19와 연관된 빅데이터를 개방하였다. 이 빅데이터를 기반으로 코로나19 환자에 대한 중장기적인 관리 및 과학적 예방을 위한 연구가 가능할 것으로 기대되었다. 이에 박상민 교수 연구팀은 단기 후유-합병증 발생 위험을 평가하고, 의료이용이 보다 신속히 이루어질 수 있도록 위험군을 파악하는 것을 그 목적으로 연구를 수행하였다.

2020년 1월 1일부터 2022년 2월 28일까지 코로나19 환자의 확진일로부터 1달 이내 심뇌혈관질환 발생 빈도를 보았을 때, 미감염자(일반인구집단 중에서 선별-매칭; 6,395,431명)에서 1달 이내 2,206건이 발생하였다. 반면에 코로나19 확진자(2,146,130명)는 1달 이내 2,222건으로 미감염자 인구-발생 비율 대비 빈도가 약 3배가 높았다. 코로나19 확진자 중 확진일 기준 백신 미접종자(347,037명), 1차 접종자(69,121명), 2차 접종자(898,877명), 3차 이상 접종자(831,095명)로 구분하였고, 백신 접종 차수에 따른 심뇌혈관질환의 발생은 연구 대상자의 연령, 성별, 소득수준과 동반 상병을 보정하였을 경우 백신 미접종자 대비 2차 접종자에서 38% 감소, 3차 이상 접종자에서 56% 감소하였다. 또한, 2-3차 접종자 중 mRNA 기반 백신(모더나/화이자) 접종자가 바이러스 기반 백신(아스트로제네카/얀센) 접종자보다 1달 이내 심뇌혈관질환 발생이 모두 더 낮은 것으로 확인되었다.

본 연구는 다기관 간 수집한 자료들의 결합을 통해서 대규모 인원을 대상으로 보다 정밀한 연구를 수행할 수 있다는 점을 보여주었으며, 특히 다수의 국민이 관심과 의문을 갖는 코로나19와 백신 접종에 따른 후유증 발생에 대한 사회적 과제에 대해서 근거 중심의 투명한 답을 제시하였다. 지속적인 추가 연구를 통해서, 1개월 이상의 장기 후유-합병증의 양상과 그 특성을 규명할 것으로 기대된다.

< 코로나19 확진자의 백신 접종 차수 및 종류에 따른 심뇌혈관질환 발생 위험도 평가 >

논문링크 : https://link.springer.com/article/10.1007/s00392-023-02271-8

JOURNAL OF MEDICAL VIROLOGY, 2023

조남혁 교수
(미생물학교실,교신저자)

유정래 교수
(제주대학교병원 내과, 제1저자)

중증열성혈소판감소증 바이러스(SFTSV) 및 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 2 (SARS-CoV-2)는 염증성 사이토카인의 과다 생산을 유발할 수 있으며, 이로 인해 환자에게 중증 또는 치명적인 사이토카인 폭풍이 발생할 수 있다. SFTSV와 SARS-CoV-2 감염이 중증열성혈소판감소증(SFTS) 및 코로나19 환자에서의 사이토카인 생산에 미치는 영향을 규명하기 위해, SFTS 및 코로나19 환자들의 혈액시료에서 사이토카인 분석을 수행하였고, LPS로 유도된 THP-1 유래의 대식세포, SFTSV 감염 THP-1 세포, SARS-CoV-2 감염 THP-1 세포에서의 IL-10 역할도 조사하였다. 이 연구에서 IL-10 및 IL-6 수치가 크게 증가하고, TGF-β 수치가 크게 감소하였으며, 중증 및 사망한 환자들에서는 IL-10이 IL-6보다 먼저 증가하는 것을 발견하였다. 그리고 IL-10 신호의 억제는 IL-6의 생산을 감소시키고 TGF-β의 생산을 증가시켰다. 따라서 IL-10 및 IL-6의 과다 생산 및 TGF-β의 발현 저하는 치명적인 SFTS 및 코로나19 환자에서의 사이토카인 폭풍으로 인한 사망과 연관되어 있으며, 특히 IL-10의 급성기 과발현은 중증 SARS-CoV-2 및 SFTSV 감염에서 중요한 면역병인기전으로 작용함을 알 수 있다.

< The serum levels of IL‐6, IL‐10, and TGF‐β between mild to moderate patients and severe and critically ill COVID‐19 patients. The serum concentrations of IL‐6, IL‐10, and TGF‐β from COVID‐19 patients (total 109; mild [n = 40], moderate [n = 40], and severe [n = 27] and critical [n = 2]) were analyzed immediately after hospital admission. Each dot shows the cytokine concentration in an individual, and the horizontal bars indicate the respective group median. >

논문링크 : https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jmv.28894

Biosensors and Bioelectronics, 2023

최영빈 교수
(의공학교실,교신저자)

한재훈 연구원
(협동과정 바이오엔지니어링전공,
공동제1저자)

김초림 연구원
(협동과정 바이오엔지니어링전공,
공동제1저자)

당뇨병은 전세계적으로 가장 흔한 만성 질병 중 하나로, 약 5억 이상의 인구가 이로 인해 고통받고 있다. 지속적인 고혈당 상태를 방치하게 되면 다양한 합병증을 유발할 수 있어 이를 방지하기 위해서는 잦은 혈당 모니터링이 필수적이다. 하지만, 기존의 혈당 측정 방식은 손가락을 날카로운 바늘로 찔러 채혈을 해야 하거나, 상용화된 연속 혈당 모니터링 (continuous glucose monitoring, CGM) 디바이스는 약 5 mm의 측정 전극을 피부를 뚫고 삽입한 상태로 있어야 하여 침습적이다.

이에 본 연구진은 최소침습적인 마이크로니들을 사용해 연속 혈당 측정이 가능하도록 하기 위하여 마이크로니들 표면에 코팅할 수 있는 글루코스 센싱 재료를 개발하였다. 개발한 센싱 재료는 가역적인 팽윤 반응을 일으키는 페닐보론산(phenylboronic acid, PBA)이 포함된 고분자와 이러한 부피 변화에 따라 높은 감도의 전기전도성 변화를 일으킬 수 있도록 탄소나노튜브(carbon nanotube, CNT)가 함께 탑재된 혼합물 형태이다. 이러한 센싱 재료가 코팅된 마이크로니들 센서는 정상 및 당뇨병 모델 동물에서의 혈당 변화를 높은 민감도로 측정할 수 있었으며, 기 허가된 의료용 혈당 측정기와 유사한 성능을 보였다. 또한, 장시간의 센서 착용 후에도 특이적 거부 반응이 일어나지 않았으며, 마이크로니들 센서 제거 시 피부 조직이 수시간 내에 회복되는 것을 조직병리학적 분석을 통해 확인하였다. 이러한 결과를 바탕으로 본 연구에서 개발한 마이크로니들 센서는 생체 적합하고 높은 정확도로 혈당 모니터링이 가능하여, 기존의 침습적인 혈당 측정 방식을 대체할 수 있는 효율적인 대안이 될 것으로 기대한다.

본 연구는 한국연구재단 개인기초연구사업(중견연구)의 지원을 받아 수행되었으며, ‘Biosensors and Bioelectronics (IF = 12.545)’ 최근호에 게재되었다.

< 글루코스 센싱 물질로 코팅되어 최소침습적으로 연속 혈당 모니터링이 가능한 마이크로니들 센서 >

논문링크 : https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0956566323005134

Leukemia, 2023

홍준식 교수
(내과학교실,교신저자)

Jun Liu 학생
(의학과 박사과정,제1저자)

TET2는 DNA 메틸화 과정에서 5-methylcytosine (5-mC)이 5-hydroxymethylcytosine (5-hmC)으로 전환되는 촉매작용에 기여하는 TET2 단백을 인코딩하는 종양억제유전자로, TET2 변이는 일차성 급성골수성백혈병(AML)에서 약 10%, 2차성 AML에서는 약 30%까지 관찰되며 DNA 과메틸화를 통한 암 진행을 초래한다. TET2 기능이 억제된 인간백혈병 줄기세포에 vitamin C를 투여 시, TET2 기능의 회복으로 항종양 효과가 유발됨이 알려져 있다(Agathocleous M, et al, Nature. 2017; Cimmino L et al, Cell. 2017). 본 연구자들은 vitamin C가 TET2 기능 회복을 유발하기 위해서는, 충분한 농도의 vitamin C가 세포내로 이동해야만 하므로, vitamin C에 대한 수송체가 중요할 것으로 생각하였으며 GLUT3 (SLC2A3)가 유력한 관련 수송체임을 선행연구에서 제시한 바 있다 (Liu J and Hong J et al., British J Cancer. 2020). 본 연구에서는 이를 보다 분명히 증명하고, 실험실 연구 수준에서 치료적 적용을 시도해 보고자 하였다. SLC2A3를 삽입한 OCI-AML3 세포주(본디 GLUT3 발현이 거의 없음)와 empty vector 세포주를 각각 vitamin C에 노출하였을 때, SLC2A3를 삽입한 세포주에서만 5mC to 5hmC 변화가 현저하여 TET2 기능 활성화가 유도되고 항백혈병효과도 더 높았다. GSEA 분석 결과 SLC2A3 과발현 세포주에서 ‘vitamin transmembrane transport’ 연관 유전자군의 과발현은 관찰되나 ‘glycolysis’와 ‘TCA cycle’ 등의 유전자군의 발현에는 차이가 없었다. 또한 vitamin C 처리 전 후 세포내 vitmain C 농도 측정 등을 통하여 GLUT3 수송체의 발현에 따른 항백혈병효과는 vitamin C가 GLUT3를 통해 세포 내로 수송됨으로써 TET2 기능 회복을 유발하기 때문임을 확인하였다. 반면 AML 세포주에 vitamin C를 처리한 전후 시점 활성산소 발생 정도를 확인하는 DCF-DA assay 결과, vitamin C의 항산화의 정도는 항백혈병 작용과 비례하지 않았다. 이와 같은 현상은 치료적 백혈구분반술 과정에서 수집한 환자유래 AML 1차세포들을 통한 실험에서도 동일하게 확인되었다. 퓨린 뉴클레오타이드 합성과정에서의 대사 중간생성물로 AMP-activated protein kinase (AMPK) activity를 증대하여 SLC2A3 유전자의 과발현을 유도하는 AICAR는 AML 세포에서 GLUT3 발현을 증가시켰다. AICAR를 처리하여 GLUT3의 발현을 증가시킨 세포에 vitamin C를 투약할 때 TET2 기능 회복을 통한 항백혈병 효과가 저명하게 증대됨을 확인하였다.

본 연구는 골수계종양의 10-30%를 차지하는 TET2 변이 종양에서 독성 우려와 경제적인 부담이 없는 vitamin C가 종양세포에 적절한 vitamin C 수송체가 발현되었을 경우, 후성학적 기전을 통하여 향종양효과를 증강시킬 수 있음을 보였다.

< 골수계종양 세포에 AICAR를 처리하면 SLC2A3 유전자와 GLUT3 단백 발현이 증대된다. GLUT3는 포도당 외에도 vitamin C의 수송체로 특히 골수계종양 세포에서 vitamin C 흡수에 중요한 역할을 한다. 세포 내로 충분히 이동한 vitamin C는 세포 내 억제된 TET2의 기능을 회복시킴으로써 항종양효과를 유도한다. >

논문링크 : https://www.nature.com/articles/s41375-023-01954-5