신경화학적, 대사적, 면역학적 과정 간의 상호작용은 만성 알코올 섭취로 인한 간내 염증성 손상을 조절하기 위해 반드시 필요하다. 본 연구진은 이를 증명하기 위해 마우스 모델에서 단일세포 RNA 시퀀싱과 알코올 간질환 환자의 인체유래물 (간조직, 분변, 혈액)을 활용하여 광범위한 알코올 간질환 중개연구를 수행하였다. 카테콜아민은 장내 미생물에 의해 생성되는 등 뇌 밖에서도 생성되는 신경전달물질로서 문맥혈액을 통해 장에서 간으로 유입된 카테콜아민이 알코올에 의한 간 손상에 대한 보호 반응에 어떻게 기여하는지를 증명하였다. 알코올을 투여한 쥐는 장내에서 높은 수준의 카테콜라민을 생성하여 간세포의 일부에서 대사 스트레스 반응을 일으켰다. 이러한 스트레스를 받은 중심정맥 주위 간세포는 Growth differentiation factor 15(GDF15)의 생성을 증가시켜 간 내 상주하는 대식세포인 염증성 쿠퍼세포의 자멸사를 유도함으로써 알코올 간질환의 진행과 악화를 가속화할 수 있는 알코올 관련 염증성 간 손상으로부터 간을 보호할 수 있었다. 우리 체내에는 이렇게 독특한 신경-대사-면역 축이 간과 장 사이에 존재함을 본 연구를 통해 확인할 수 있었고, 이러한 상보적인 축의 존재로 인해 알코올을 많이 섭취하더라도 심한 알코올 간질환으로의 진행과 악화를 막을 수 있다는 사실을 확인할 수 있었다. 본 연구를 통해 이러한 간내 보호 효과를 상실한 알코올 간질환 환자들에게 향후 새로운 치료적 접근과 약제를 개발할 수 있는 중요한 근거가 될 것으로 기대된다.

뇌경색을 유발할 수 있는 심방세동(Atrial fibrillation)은 전체 뇌경색 발생의 15~20%에서 동반될 정도로 흔하다. 임상 현장에서는 심방세동으로 인한 뇌경색 발생을 예측하기 위해 환자의 연령, 고혈압, 당뇨, 뇌졸중의 과거력 등의 임상 인자를 반영한 CHA2DS2-VASc score 등을 널리 사용하고 있다. 이 체계는 심방세동 환자의 뇌경색 예측에는 좋은 예측력을 보이지만, 심방세동을 동반한 뇌경색 환자에서 이차예방을 목적으로 뇌경색 재발을 예측하는 데 있어서는 그 예측력에 한계가 있었다. 이에 추가적인 예측인자 연구가 필요하였으며, 임상 인자 이외의, 뇌경색 환자의 검사에서 흔히 확인되는 무증상 뇌경색(Covert brain infarction)의 소견이 주요한 예측 인자로 사용될 수 있는지를 확인하였다.

본 연구는 국내 다기관에서 심방세동을 동반한 뇌경색 환자를 등록하여 전향적으로 관찰한 East Asian Ischemic Stroke Patients with Atrial Fibrillation (EAST-AF) 파트 2 코호트를 분석하였으며, 대상 환자 중 뇌졸중 과거력이 없었던 총 1,383명의 첫번째 뇌졸중 발병 환자(First-ever stroke)를 대상으로 진행하였다. 무증상 뇌경색을 색전형 패턴(embolic-appearing pattern), 비색전형 패턴 (non-embolic appearing pattern)으로 나누었으며, 뇌 영상 분석을 통해 환자에게 색전형 패턴만 있는지, 비색전형 패턴만 있는지, 혹은 두 종류의 무증상 뇌경색이 모두 있는지 확인하였다.

대상자 중 578명(41.8%)의 환자에서 무증상 뇌경색이 발견되었으며, 이 578명 중 색전형 패턴, 비색전형 패턴만 있는 환자, 그리고 모두 있는 환자가 각각 61.8%, 21.8%, 16.4% 였다. 무증상 뇌경색이 존재한 환자에서 뇌경색 재발이 1년 동안 5.2%에서 확인되었으나, 무증상 뇌경색이 없는 환자에서는 1.9% 로 낮았다(p=0.001 by Gray test). 무증상 뇌경색은 뇌경색 재발 위험을 높였으며 (adjusted hazard ratio [95% CI], 2.91 [1.44-5.88]), 모든 원인 사망은 유의하게 높이지 못했다 (adjusted hazard ratio [95% CI], 1.32 [0.97-1.80]). 특히 색전형 패턴만 존재하거나, 색전형과 비색전형 패턴이 존재하는 무증상 뇌경색 환자에서 뇌경색 재발 위험도가 유의하게 증가하였으나, 비색전형 패턴만이 존재하는 무증상 환자에서는 그렇지 않았다.

이러한 결과는 무증상 뇌경색이 심방세동 환자에서 뇌경색 재발의 위험을 증가시키는 인자이며, 앞으로 위험도 예측에 고려가 필요함을 시사한다.

파골세포는 인간의 뼈흡수(resorption)를 담당하는 세포로 정상적인 뼈조직의 hometostasis를 조절하는 기능으로 잘 알려져 있지만, 류마티스관절염과 같은 만성 염증성 관절염에서는 이러한 파골세포의 과형성이 골미란과 관절 변형을 일으키는 주요한 역할을 하고 있다. 단순히 파골세포의 형성을 억제하는 것이 관절염이나 골다공증 치료에 도움이 되는 면은 있으나, 파골세포의 형성 자체가 단핵구로부터 시작되고 이러한 단핵구의 분화과정에서 파골세포 형성에 특이적으로 관여하는 물질이나 기전을 밝히는 것은 질환 특이적 정밀치료를 완성하는 데 매우 중요한 단계가 될 수 있다. 본 연구에서는 antisense oligo(ASO) therapy의 타깃이 될 수 있는 파골세포 특이적 시그니처를 발굴하는 것에 초점을 맞추어 진행되었다. CHIP-seq, ATAC-seq, nuclear RNA-seq, pro-seq data를 분석하여 파골세포 특이적 수퍼인핸서(SE) 및 SE관련 인핸서 RNA(SE-eRNA)를 찾았고, 이들은 인간 파골세포에는 선택적으로 증가했지만, 조골세포, CD4+ T세포 및 CD34+세포에서는 미미하게 나타남을 확인하였다. 또한 본 연구에서 밝힌 SE들은 파골세포에서 확인된 주요 전사인자들과 긴밀한 연관을 보였고, 이러한 전사인자들은 RANKL 반응성 SE 영역에 매우 증가해 있었다. SE-eRNA를 knock down 시킴으로써 NFATc1을 조절하여 파골세포의 형성을 줄일 수 있었고, BET protein을 억제하면 RANKL 반응성 SE와 NFATc1 연관 SE를 조절할 수 있었다. 또한 SE-eRNA: NFATc1은 특히 류마티스관절염 환자의 활막 대식세포에서 매우 증가되어 있어 류마티스관절염에서의 골미란, 관절파괴에 대한 새로운 치료 타깃으로서의 가능성을 제시하였다. 본 연구는 미국 코넬의대, 한국 유니스트, 그리고 서울의대의 공동연구로 이루어졌으며, 앞으로도 각 분야의 전문가들이 이러한 협력 연구 모델을 지속적으로 유지해 나가는 것은 매우 중요하다고 생각된다.