Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2021

박중신 교수
(산부인과학교실)

김원 교수
(내과학교실)

이승미 교수
(산부인과학교실)

최근, 간질환과 관련된 대사성 기능장애를 더 잘 반영하기 위해 기존에 사용되었던 비알코올성 지방간 대신 대사성 지방간이라는 개념이 새로 대두되었다. 하지만 대사성 지방간이 실제로 대사성 질환 등 불량한 예후와 더 관련이 있는지에 대해서는 전세계적으로 아직 연구가 부족하다. 이에 본 연구에서는 대사성 지방간이 있는 여성에서 임신 예후를 보았고, 그 결과 지방간이 없는 1523 명의 임산부 및 비알코올성 지방간만 있는 43명의 임산부에 비해 대사성 지방간이 있는 178명의 임산부에서 임신 합병증의 발병 위험이 훨씬 높은 것을 확인하였다. 결론적으로 비알코올성 지방간보다는 대사성 지방간이 임신 합병증과 관련성이 더 높은 것을 확인하였다. 본 연구는 대사성 지방간과 임신합병증의 관련성을 처음 밝힌 연구로, 대사성 지방간이라는 개념의 유용성을 임산부에서 확인한 연구로 평가된다.

그림. 비알코올성 지방간과 대사성 지방간 여성에서 임신합병증

논문링크 : https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1542356521012192?via%3Dihub

Science Signaling, 2022

이원우 교수
(미생물학교실/의과학과)

김보나 박사과정생
(의과학과)

류마티스 관절염은 만성적 염증반응을 동반하는 대표적 자가면역질환 중 하나로, 전 세계 0.5 ~ 2%의 인구가 본 질환으로 고통받고 있다. 관절 및 전신의 염증반응으로 인해 관절 부위에 통증 및 부종을 동반하는데, 본 질환의 발병기전에서 자가면역성 T, B 세포와 더불어 단핵구 및 대식세포의 선천면역반응도 중요한 역할을 하는 것으로 보고되어 주요한 치료타깃으로 연구되고 있다.

아연(Zinc)은 필수 미량 금속 중 하나로 면역계를 포함하여 체내 다양한 생물학적 과정에서 중요한 역할을 담당한다. 전통적으로는 단백질 구조 유지와 기능조절에 관여하는 보조인자(cofactor)로 알려졌지만, 최근에는 칼슘처럼 세포 내 신호전달 과정의 조절자로 작용함이 새롭게 알려졌다.

선행연구를 통해 확보되어 있던 류마티스관절염 환자유래 단핵구(monocytes)의 microarray 데이터를 김보나 박사과정생이 SLC transporter (SoLute Carrier: 용질운반 막 수송체)의 관점에서 재분석하는 과정에서 본 연구의 아이디어를 얻게 되었다. 환자 단핵구에서는 다양한 SLC transporter 발현이 증가되어 있었는데, 특히 아연이온 특이적 수송체 SLC39A8(Zip8)는 환자 단핵구 뿐 아니라 정상인 유래 단핵구에서도 LPS 등의 자극에 의하여 크게 증가한다는 사실로부터 면역반응에서 아연이온의 역할을 연구하게 되었다.

본 연구팀은 활성화 단핵구/대식세포에서 아연이온 특이적 수송체인 Zip8을 통해 유입된 세포 내 아연 이온에 의해 세포 내 해당작용을 강화시키는 대사리프로그래밍이 유발되고 염증성사이토카인 IL-1β의 분비가 증가되는 현상을 확인하였다. 이러한 해당작용 리프로그래밍에는 mTORC1/S6K 경로가 관여하였는데 세포 내로 유입된 아연이온이 protein phosphatase 2A (PPA2) 활성을 억제하여 PP2A의 타깃인 S6K 인산화를 유지해주기 때문임을 증명하였다.

또한 류마티스 관절염 환자의 단핵구에서도 Zip8 발현이 크게 증가되어 있음을 관찰하였으며, 유입이 증가된 아연이온에 의한 면역대사 리프로그래밍을 확인하였다. 그리고 Zip8 및 아연매개 대사 리프로그래밍 관련분자 발현이 환자의 임상증상(clinical parameter)과도 양의 상관관계가 있음을 확인하였다. 이러한 결과는 류마티스 관절염 환자를 포함하는 다양한 만성 염증성 질환환자의 면역제어 전략 개발에 활용될 수 있음을 시사한다.

그림. 활성화된 인간 단핵구/대식세포 내 유입된 아연의 염증반응 조절기전과 류마티스 관절염 (RA) 병증과의 연관성

논문링크 : https://www.science.org/doi/10.1126/scisignal.abi7400

Journal of Hepatology, 2022

이형철 교수
(마취과학교실)

이정훈 교수
(내과학교실)

만성 B형간염은 우리나라에서 가장 흔한 간암의 원인으로 전체 간암의 약 70%가 만성 B형간염에서 기인한다. 만성 B형간염에서 적절한 시점에 항바이러스제 치료를 시작할 경우에 간암의 발생 위험을 45%–63% 가량 낮출 수 있는 것으로 알려져 있지만, 완벽하게 간암을 예방할 수는 없기 때문에 초음파 및 혈쳥 알파태아단백 검사를 통한 정기적인 간암 감시 검사가 필수적이다. 하지만 이의 비용-효과는 명확하지 않고, 비용-효과를 높이기 위해서는 환자별로 간암의 발생 위험도에 따라서 검사 간격이나 방법을 달리하고자 하는 노력이 있어왔다. 이의 일환으로 전세계적으로 만성 B형간염 환자에서 간암의 발생 위험도를 예측하기 위한 모델들이 십여 개 이상 개발되어왔지만 모두 콕스 비례위험모형 등 전통적 통계방식을 이용하여 예측 성능을 높이는데 한계가 있어왔다.

이에 본 연구에서는 인공지능 gradient-boosting machine (GBM) 알고리즘을 이용하여 우리나라 4개 병원 환자 6,051명의 데이터로 예측 모델(PLAN-B)을 만들고 별도로 우리나라 환자 5,817명(14개 병원) 및 서양 환자 1,640명(11개 병원)의 데이터로 이용하여 예측 성능을 검증하였다. 총 10개의 변수들(간경화의 유무, 나이, 혈소판 수치, 항바이러스제의 종류, 성별, ALT, HBV DNA, 알부민, 빌리루빈, HBeAg)이 사용되었으며 c-index는 0.79가 나왔다. 이 PLAN-B 모델의 예측력은 한국인과 서양인 검증 코호트 각각에서 유지되었고(각각의 c-index는 0.79와 0.81), 기존의 주요 모델들(c-index 0.64–0.74)보다 통계적으로 유의하게 예측력이 높은 것으로 확인되었다. 이 모델로 예측되는 간암발생의 위험도에 따라 고위험군/중등도위험군/저위험군/최소위험군으로 구분해 봤을 때 최소위험군(한국인 코호트의 11.2%, 서양인 코호트의 8.8%)은 간암 발생률이 8년 동안 0.5%(약 0.06%/년)가 되지 않았다. 일반적으로 연간 간암 발생률이 0.25%가 넘어야 간암 감시검사의 비용-효과가 있는 것으로 평가되는데, 이들 최소위험군에서는 정기적인 간암 감시 검사가 권고되지 않은 것으로 평가할 수 있다.

이 연구는 현재 정보통신산업진흥원 AI 정밀의료솔루션(닥터앤서 2.0) 개발사업의 일환으로 당뇨, 고혈압, 이상지질혈증 등 간암 발생을 촉진시킬 수 있는 대사적 위험 요인의 존재 여부와 항혈소판제, 스타틴 등 간암 예방 효과가 있는 것으로 알려져 있는 약제 사용 여부 등의 변수들을 추가하여 예측 성능을 더욱 향상시키는 연구가 진행되고 있어서 또 한 번의 진화를 기대해볼 수 있겠다. 이 논문은 소화기학 관련 최고 권위의 Journal of Hepatology (IF=25.083)의 2022년 2월호 표지 논문으로 선정되었다.

그림. 연구에 사용된 10개의 변수별 중요도(위쪽으로 갈수록 중요도가 높음) (좌측). 우리나라 (가운데) 및 서양인(우측) 검증코호트에서 고위험군/중등위험군/저위험군/최소위험군에서 간암 발생의 위험 예측값(점선) 및 실제값(실선)

논문링크 : https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0168827821020870?via%3Dihub