[연구동향]
Plexin-A4 mediate amyloid-β-induced tau pathology in Alzheimer’s disease animal model
Progress in Neurobiology, 2021
정선우 박사과정생
(의과학과)
묵인희 교수
(생화학교실)
가장 많은 치매 환자가 속한 알츠하이머성 치매는 뇌 속에 비정상적으로 축적되는 독성 아밀로이드-베타와 타우 단백질 응집체에 의해 발병한다. 흥미롭게도 아밀로이드-베타에 의한 신경손상과 인지기능 저하에 타우가 중요한 요인으로 작용한다는 연구결과들이 그간 보고되어 왔으나 이 두 독성 단백질들 사이의 매개인자가 무엇인가에 대한 연구는 현재진행형인 상황이다. 본 연구진은 플렉신-A4 (plexin-A4) 신경세포막 수용체가 아밀로이드-베타와 타우의 연결고리임을 밝히는 연구를 수행했다. 이 과정에서 plexin-A4가 보조 수용체인 뉴로필린-2 (neuropilin-2)와 함께 아밀로이드-베타와 결합한다는 새로운 사실을 확인했다. 또한 plexin-A4의 발현을 억제하면 신경세포와 알츠하이머 치매 쥐 모델 (ADLP mouse model) 모두에서 아밀로이드-베타가 존재하더라도 병리적인 타우 인산화와 응집이 일어나지 않음을 확인했다. 따라서 본 연구는 기존에 알려지지 않았던 아밀로이드-베타 수용체로서 plexin-A4를 제시함과 함께 아밀로이드-베타로 인한 타우 병증을 억제함으로써 알츠하이머병의 진행을 막을 수 있는 가능성을 제시했다고 볼 수 있다.
그림 1. 본 연구 내용의 모식도
A nonsense TMEM43 variant leads to disruption of connexin-linked function and autosomal dominant auditory neuropathy spectrum disorder
Proc Natl Acad Sci, 2021
최병윤 교수(이비인후과학교실)
청각신경병증은 달팽이관이나 청신경에 문제가 생겨 소리 탐지는 어느 정도 가능하지만 어음변별(말소리 구별)이 잘 되지 않는 난청의 한 형태다. 단순 고심도 감각신경성 난청 환자는 인공 와우 이식을 통해 거의 대부분 청각기능을 회복할 수 있지만 청각신경병증의 경우 양상이 다양하고 병변의 위치에 따라 회복 정도가 다르기 때문에 인공 와우 이식 결과의 예측에 많은 어려움이 따른다. 따라서 수술 전 원인 유전자 검사를 통해 병변의 위치를 파악하고 수술 결과를 예측하는 것이 필요하다.
분당서울대병원 이비인후과 최병윤 교수팀은 기초과학연구원(IBS), 목포대, 중국 중난대학교, 미국 마이애미 대학교 연구팀과 협력하여 그간 밝혀지지 않았던 새로운 난청 유전자인 TMEM43을 규명하고, 병리학적 기전을 세계 최초로 밝혀냈다. 연구팀은 진행성 청각신경병증을 앓고 있는 한국인과 중국인의 5대에 걸친 두 가계도(그림 1)에서 공통적으로 유전되는 TMEM43 돌연변이를 확인하고 TMEM43 돌연변이 유전자를 주입한 생쥐 모델을 통해 지지세포에 위치한 TMEM43 돌연변이가 청각신경병증을 일으킨다는 사실을 밝혔다(그림 2). 또 달팽이관 지지세포에 존재하는 TMEM43 단백질이 간극연접 (gap junction)의 기능을 조절하여 달팽이관 내 항상성(homeostasis)을 조절하는데 중요한 역할을 하고 있다는 사실을 밝혔다 (그림 3). 학문적으로 달팽이관에서 gap junction의 기능을 조절하는 상위 단계의 단백질에 대해서는 밝혀진 바가 없었는데 이번 연구를 통하여 그 부분에 중요한 단서를 처음 발견한 셈이다. 임상적으로는 달팽이관 지지세포는 인공와우 전극을 통해서 자극하게 되는 신경원세포보다 말단에 위치하기에, 이 유전자에 의한 청각신경병증은 인공와우 수술 결과가 좋으리라고 예측할 수 있는 중요한 근거가 된다. 실제로 이를 바탕으로 인공 와우 이식 수술을 세 명의 환자에게 진행한 결과, 수술 후 음성 분별 능력이 성공적으로 회복되는 것을 확인하였다. 이번 연구를 통해 새로운 난청 유전자와 그의 병리학적 기전을 밝혔으며 성인 청각신경병증 환자들의 인공 와우 이식 여부 결정에 큰 도움이 될 것으로 기대된다.
그림 1. 본 연구의 출발점이 되었던 한국과 중국의 5대에 걸친 청각신경병증 가계
그림 2. 새로운 난청 단백질이 달팽이관 내의 내유모 세포 인근의 지지세포에서 발현되는 것을 보여주는 공초점 현미경 사진들
그림 3. 정상과 돌연변이 마우스 달팽이관의 코르티 기관 배양을 대상으로 패치 클램프를 시행하여서 정상에서 관찰되어야 하는 수동 전도 전류가 돌연변이 마우스 달팽이관의 코르티 기관에서 소실됨을 보여주는 실험결과
Localized Delivery of Theranostic Nanoparticles and High‐Energy Photons using Microneedles‐on‐Bioelectronics
Advanced Materials, 2021
최승홍 교수(영상의학교실)
일반적으로 뇌종양 치료에서 약물치료는 혈뇌장벽으로 불리는 혈관으로부터 뇌속으로의 화학물질전달을 막는 내피 세포 장벽이 있어 약물 전달에 어려움이 있다. 이로 인해 약물 전달의 효율을 높이기 위한 많은 연구가 진행되고 있다. 본 연구팀은 뇌종양을 효과적으로 치료하기 위해 나노입자를 기반으로 한 생체전자장치를 개발하였고 혈뇌장벽을 우회하여 국소적으로 약물을 전달할 수 있는 방법에 대한 연구를 진행했다 (그림 1). 최근 출판된 논문을 통해 진단과 치료가 동시에 가능한 나노입자를 포함한 미세한 주사바늘을 고에너지 광자를 생성하는 생체전자장치와 결합하여 종양조직에 직접 부착한 후 MRI와 같은 영상촬영을 통해 약물이 종양조직 내로 전달되는 영상을 확인하였고 약물 전달의 효율성 증대를 통한 치료효과도 입증하였다 (그림 2).
그림 1. 나노입자기반 생체전자장치 구성 및 치료 과정 모식도
그림 2. 나노입자기반 생체전자장치로 치료 후 시간에 따른 종양 크기 변화
논문링크 : https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202100425
Lower risk of stroke after alcohol abstinence in patients with incident atrial fibrillation: a nationwide population-based cohort study
European Heart Journal, 2021
이소령 교수(서울대병원 순환기내과) 최의근 교수(내과학교실)
심방세동 (Atrial fibrillation)은 진료실에서 마주하는 가장 흔한 부정맥 질환이며 인구 고령화로 유병률이 꾸준히 증가 추세이다. 심방세동 환자는 일반 환자에 비해 두근거림 등의 증상으로 삶의 질이 저하되고 심부전, 심혈관계 원인으로 인한 사망, 모든 사망과 같은 임상 사건 발생 위험도가 현저히 높지만, 특히, 혈전색전으로 인한 뇌졸중 발생 위험도가 높기 때문에 심방세동 진단과 동시에 뇌졸중 예방에 대한 적극적인 치료 및 생활습관 교정이 필수적이다.
생활 습관 중 특히 음주는 심방세동의 발생 위험도를 높이는 것으로 잘 알려져 있는 인자로, 심방세동 환자에서 금주는 심방세동 부담 경감 및 재발 감소의 역할을 하는 것이 증명되었다. 하지만 심방세동 환자에서 진단 후의 금주가 뇌졸중 위험 경감에 이득이 있을지에 대해서는 보고된 바가 없었다. 일반 인구에서 적정량의 음주는 심혈관계 사건 감소에 도움이 된다는 결과가 있어왔기 때문에 임상의의 입장에서는 심방세동을 진단받은 환자에게 알맞은 음주 습관 권고에 대한 근거가 부족한 실정이었다.
서울대학교병원 순환기내과 부정맥팀은 수년 전부터 건강보험공단 데이터를 활용하여 심방세동의 위험인자와 심방세동 환자에서 적절한 항응고치료와 관련된 여러 연구들을 수행하고 발표해왔다. 연구팀은 심방세동 진단 이후의 금주가 뇌졸중 발생 위험에 미치는 영향에 대한 해답을 얻기 위해 건강보험공단 자료를 이용하여 2010년에서 2016년 사이 심방세동을 새롭게 진단받은 환자 중 진단 후에도 음주를 유지한 35,299명의 환자와 심방세동 진단 후 금주를 한 12,789명의 환자를 비교하였다. 이들의 뇌졸중 발생을 추적한 결과, 추적관찰 5년째 뇌졸중 상대 위험비는 음주를 지속한 환자에 비해 금주를 한 환자에서 17% 낮은 결과를 보였다.
이 연구를 통해 심방세동 진단 이후 금주가 심방세동 환자의 뇌졸중 위험을 낮출 수 있다는 것을 밝혔으며, 결과를 토대로 진료실에서 심방세동을 새롭게 진단받은 환자에게 확실하게 금주 및 절주를 권할 수 있는 과학적인 근거가 마련되었다. 항응고치료, 항부정맥제, 심방세동 전극도자 절제술 등 다양한 치료법이 심방세동 환자의 예후개선을 위해 고려되고 있으며 심방세동 환자 통합치료의 한 축이 금연, 금주, 운동, 적정 체중 유지 등의 생활습관 교정임이 최근 개정된 유럽심장학회 심방세동 지침에서도 강조되고 있다. 이러한 최근 치료지침의 변화에 발맞추어 환자들의 예후개선에 도움이 될 수 있는 근거가 창출되었다는 데에 연구 의의가 있겠다.
그림1. 심방세동 진단 이후 금주가 심방세동 환자의 뇌졸중 위험을 낮출 수 있음
Direct conversion of adult human fibroblasts into functional endothelial cells using defined factors
Biomaterials, 2021
한정규 교수(내과학교실) 김효수 교수(내과학교실)
2006년 Yamanaka 박사가 마우스 섬유모세포에 4개의 전사인자(OCT4, SOX2, KLF4, MYC)를 도입함으로써 만능줄기세포로 역분화(de-differentiation)시킬 수 있음을 증명한 이래, 단지 몇 개의 전사인자 조합이 궁극적으로 세포의 전체 전사 네트워크를 재구성하고 후성유전학적 마커들을 재편함으로써 세포의 운명을 뒤바꿀 수 있음이 정설이 되었다. 곧 포유류 세포를 비교적 손쉽게 역분화시키거나 이형(異形)분화(transdifferentiation, direct conversion) 시키는 기술이 확립된 것이다. 본 연구팀은 2014년 세계 최초로 성체 마우스 피부섬유모세포를 혈관내피세포로 직접 전환할 수 있음을 밝혀 심혈관학 분야 최고의 권위지인 Circulation지(誌)에 게재한 바 있다. 그 후속 연구로서 인간 성체의 피부섬유모세포를 혈관내피세포로 직접 전환하는 연구를 수행하여 이번에 바이오 분야 최고 권위지인 임팩트팩터 12.5점대의 Biomaterials지(誌)에 보고하였다.
본 연구에서는 ①섬유모세포에서 혈관내피세포로의 전환을 효과적으로 유도하는 3개의 필요충분 유전자 조합(ER71, KLF2, TAL1)을 찾아내었다. ②나아가서 내피-간엽전환(endothelial-mesenchymal transition)을 억제시켜 내피세포로의 운명전환을 향상시키기 위해서, TWIST1의 발현을 siRNA를 통해 억제하면서 rosiglitazone를 처리하였고, ③VE-cadherin 발현 세포를 선택적으로 분리하여 2단계 추가 배양하는 과정을 거쳐서, 가장 효율적인 기술을 확립하였다. 이렇게 만들어진 성인 인간의 유도혈관내피세포(induced endothelial cell, iEC)는 혈관내피세포의 모양과 성상을 나타내었고 유전학적, 후성유전학적 특성이 실제 혈관내피세포와 유사하였다. 특히 이 기술은 유사한 다른 기술과 비교하여 혈관내피세포 전환 효율이 가장 우수하며, 정통 혈관내피세포에 가장 흡사한 세포를 유도함이 장점이다. 이 유도혈관내피세포는 3차원 배양에서 혈관을 형성하였으며 다리혈관을 제거한 실험용 쥐의 다리에 주사하였을 때 새로운 혈관을 형성하면서 혈류 회복을 유도하였다. 이러한 유도혈관내피세포 기술은 궁극적으로 허혈성 혈관 질환의 새로운 치료 패러다임으로서 세포 치료와 유전자치료 양쪽으로 발전해 나아갈 수 있는 중요한 기술로 평가된다.
그림 1. (a) 유도혈관내피세포 전환 프로토콜. 혈관내피세포 특성을 나타내는 광학현미경 (b) 및 주사전자현미경 (c) 소견.
그림 2. 유도혈관내피세포 기술을 이용한 세포 및 유전자 치료 전략
논문링크 : https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S014296122100137X
