Persistent activity of metabotropic glutamate receptor 5 in the periaqueductal gray constrains emergence of chronic neuropathic pain.

Current Biology, 2020

김상정 교수(생리학교실) 

서울의대 생리학교실의 김상정 교수 연구팀은 병적통증에서 진통효과를 발휘하는 생체 내 분자스위치 가운데 하나를 밝혔다. 뇌의 통증조절이 정상적으로 이뤄지려면 중뇌의 특정부위 (PAG)에서 대사성 글루타메이트 수용체5 (mGluR5)가 지속적으로 활성화되어 신경세포의 흥분성을 유지해 내재적 진통계가 작동해야 한다 (그림1. 참조). 한편, 말초신경이 손상되어 병적 통증이 만성화된 생쥐모델의 PAG에서 mGluR5의 활성이 감소했으며, PAG에서 이 수용체를 인위적으로 활성화시키면 강력한 진통효과를 발휘하였다. 반대로, 정상 생쥐의 PAG에서 이 수용체를 차단하면 병적 통증이 만성화되었다. 나아가 연구팀은 mGluR5의 지속적 활성변화에 세포 내 항상성 조절단백질인 Homer1a가 관여하고 있음을 알아냈고, 이를 조절해 생쥐모델의 병적 통증을 경감시킬 수 있었다. 이 연구는 병적 통증이 만성화되는 분자기전을 제공함으로써 만성 난치성 통증에 대한 새로운 치료법 개발의 실마리를 제공하였다. 이 연구는 과학기술정보통신부 선도연구센터 사업의 일환인 서울대학교 기억네트워크 연구센터의 지원을 받아 수행되었다.

그림 1.

논문링크
https://www.cell.com/current-biology/pdfExtended/S0960-9822(20)31339-7

Dopamine dysregulation in psychotic relapse after antipsychotic discontinuation: an [ ¹⁸ F]DOPA and [ ¹¹ C]raclopride PET study in first-episode psychosis

Mol Psychiatry. 2020 Sep 14. doi: 10.1038/s41380-020-00879-0.

김의태 교수 (정신과학교실)
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조현병을 포함하는 정신증은 환청과 같은 지각 장애, 망상 등의 사고 장애를 특징으로 하는 질환으로 조현병뿐만 아니라 단기 정신병적 장애, 조현형장애, 조울병, 우울증 등에서도 같은 증상을 나타내곤 한다. 같은 증상을 보이더라도 원인 질환의 정확한 구분과 진단이 필요한데 이는 각 질환마다 예후가 다르기 때문이다. 즉, 단기 정신병적 장애는 단기간의 약물 치료로 회복되고 치료 종결이 가능한데 비해 조현병의 경우 지속적인 치료가 필요하다.

한편, 정신증에 대한 치료는 원인 질환에 관계없이 항정신병약물이 주 치료제로 사용되며 대부분의 경우 항정신병약물 치료로 증상이 완화되어 호전된다. 하지만, 항정신병약물 치료의 우수한 치료 효과가 역설적으로 원인 질환에 대한 진단을 어렵게 하고 있다. 증상의 시간에 따른 변화를 관찰할 수 있어야 원인 질환에 대한 진단이 가능하나 항정신병약물의 치료 효과로 증상이 대부분 호전되어 증상의 변화를 관찰할 수 없기 때문이다. 이는 원인 질환에 따른 예후 예측, 그리고 이와 관련된 항정신병약물 치료 종결 가능성 예측을 어렵게 한다. 이로 인해 정신증의 치료에 있어 증상 완화 후 항정신병약물의 치료 종결은 임상적 경험을 바탕으로 이루어지고 있다. 일반적으로 초발 정신증 환자의 경우 항정신병약물 치료로 증상이 안정된 기간이 1~2년 경과한 경우 환자에 따라 치료 종결을 시도해볼 수 있는 것으로 되어 있다.

하지만, 경험에 기반한 일률적인 치료 종결 기준의 적용은 단기 정신병적 장애와 같이 예후가 좋은 질환에서는 불필요한 항정신병약물 치료에 따른 부작용 발생의 위험을, 지속적인 치료 유지가 필요한 조현병에서는 치료 종결에 따른 재발의 위험을 내포하여 왔다. 이에 정신증의 병태 생리와 항정신병약물의 작용 기전을 반영하는 항정신병약물 치료 종결 가능 예측 생체 지표 개발의 필요성이 대두되었다.

조현병을 포함하는 정신증의 병태생리는 아직 밝혀지지 않은 부분이 많으나 도파민 시스템의 과활성이 주 원인인 것으로 보고되고 있으며 항정신병약물이 도파민 수용체와 상호작용하여 도파민 시스템을 안정화시킴으로써 항정신병 효과를 나타내는 것으로 이해되고 있다. 이에 본 연구팀은 항정신병약물 치료로 증상이 관해된 초발 정신증 환자를 대상으로 치료 종결 전후에 분자영상학적 방법을 이용하여 도파민 시스템의 활성 정도와 그 변화를 측정하고 이를 항정신병약물 치료 종결에 따른 정신증 재발과 연관하여 분석하였다.

본 연구를 통해 초발 정신증 환자에서 항정신병약물 치료 종결에 따라 증상이 재발하는 환자군과 증상 재발 없이 안정적으로 유지되는 환자군의 치료 종결 전후의 도파민 활성 정도 변화에 차이가 있는 것을 관찰할 수 있었다. 즉, 증상 재발을 보이는 환자군은 치료 종결 후 도파민 시스템이 과활성 되는데 비하여 치료 종결에도 불구하고 안정된 모습을 보이는 환자군에서는 도파민 시스템이 오히려 저하되는 양상을 보였다. 임상적 특성과 증상의 특성으로 치료 종결 후 재발하는 군과 증상 안정이 유지되는 군을 구분할 수 없었다는 점은 본 연구의 치료 종결 가능성 예측 지표로서의 유용성을 보여준다 하겠다.

본 연구는 세계 최초로 정신증에서 항정신병약물 치료 종결에 따른 증상 재발의 기전을 분자의학적인 측면에서 보고한 결과로 환자에서의 맞춤 치료의 길을 엶과 동시에 정신증의 재발 원인 연구와 치료 전략 개발에 이정표를 제시할 수 있을 것으로 기대된다. 본 연구 결과는 정신증 연구에서의 가치와 중요성을 인정받아 정신과학 연구의 최고 권위지인 Molecular Psychiatry에 게재되었다.

그림1. 초발 정신증 환자에서 항정신병약물 치료 종결 후 정신증 재발 여부에 따른 치료 종결 전후의 도파민 생성 변화 차이

논문링크
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32929214/

 ​Association of physical activity with all-cause and cardiovascular mortality in 7666 adults with hypertrophic cardiomyopathy (HCM): more physical activity is better

British Journal of Sports Medicine, First published September 23, 2020 

<내과학교실  김형관 교수, 이현정 교수, 권순일 전임의>

비후성심근증은 특별한 원인 없이 좌심실벽이 두꺼워지는 병으로 치명적인 부정맥이 발생할 수 있으며 운동선수의 가장 흔한 심장 급사 원인으로 알려져 있다. 이 같은 이유로 미국과 유럽 등의 기존 진료 지침들은 운동으로 인한 부정맥과 심장 급사를 예방하기 위하여 비후성심근증 환자에서 격렬한 운동을 지양하도록 권고해왔다. 하지만 최근 들어 운동선수와는 달리 일반인에서는 비후성심근증에 의한 심장 급사 발생이 적다는 몇몇 연구가 보고되면서, 모든 비후성심근증 환자에게 일괄적으로 운동을 제한해야 하는지 추가 연구가 필요했다. 본 연구는 건강보험공단 건강검진 빅데이터로 7666명의 비후성심근증 환자에 대해 운동관련 설문 문항을 사용한 개개인의 운동 강도를 분석하여 다음의 결과를 얻었다.

고강도 수준의 운동을 하는 집단은 중간 강도의 운동을 하는 2그룹에 비해 총 사망위험과 심혈관질환 사망위험이 각각 22%, 25% 낮았다. (표 1) 또한 저, 중간, 고강도 순으로 운동 강도가 높아질수록 총 사망위험과 심혈관질환 사망위험이 감소하는 경향이 유의하게 관찰되었다. (각 위험에 대한 p-for-trend =0.0144, 0.0023) (표 1)

남녀 성별 및 고령 여부 (65세 이상)로 나누어 분석한 소집단 분석에서도 고강도 운동 집단에서 유의하게 총 사망위험 및 심혈관질환 사망위험이 증가하는 증거를 관찰할 수 없었다. (그림 1)

이 같은 본 연구 결과는 비후성심근증 환자 또한 건강한 일반인처럼 운동을 해야 오래 살 수 있다는 사실을 보여준 것으로, 본 연구를 통해 비후성심근증 환자들에게도 적정수준의 일상적인 운동은 권고할 수 있는 기반을 마련했다.

표1. 운동 강도에 따른 비후성심근증 환자의 총 사망위험과 심혈관질환 사망위험 비교
(Group 1, 2, 3은 각각 저/중간/고강도 운동을 하는 집단을 나타냄)

그림1. 운동 강도에 따른 비후성심근증 환자의 총 사망위험과 심혈관질환 사망위험 비교 –
소집단 분석 (Group 1, 2, 3은 각각 저/중간/고강도 운동을 하는 집단을 나타냄)

논문링크
https://bjsm.bmj.com/content/early/2020/09/23/bjsports-2020-101987

 Atezolizumab with or without bevacizumab in unresectable hepatocellular carcinoma (GO30140): an open-label, multicentre, phase 1b study

Lancet Oncol. 2020

이경훈 교수(내과학교실) 

진행성 간암은 항암제에 내성을 보이고, 간 기능 및 전신 상태가 저하되어 있는 경우가 많아 치료 약물 개발이 어려운 대표적인 질병 중 하나이다. 실제로 지난 10여년 간 기존의 표준치료인 sorafenib (상품명 넥사바) 대비 우월성을 입증하기 위해 수많은 임상시험이 시행되었으나, 실제로 우월성을 입증한 약제는 없는 실정이었다.

이경훈 교수는 진행성 간암에서 atezolizumab (PD-L1 억제제로 암세포의 면역회피 기전을 극복하는 면역항암제)과 bevacizumab (VEGF 항체로 종양에 의한 신생혈관생성 억제제) 병용요법의 효과와 안전성을 규명하는 다국가 1상 연구의 주 연구자로 참여하였다. 이 연구의 group A에서는 이전에 전신치료를 받지 않은 진행성 간세포암 환자들에게 이 병용요법을 적용한 결과, 104명 중 37명의 환자(36%)에서 현저한 종양 축소 반응을 보였다. 이어서 시행된 group F에서는 이러한 효과가 면역항암제 단독의 효과인지 또는 두 약제 병용요법의 상승효과인지 확인하기 위하여, 119명의 환자를 무작위 배정하여 atezolizumab+bevacizumab 병용요법군(60명)과 atezolizumab 단독요법군(59명)에서 무진행 생존기간을 비교하였다. 그 결과 5.6개월 대 3.4개월로 병용요법군의 무진행 생존기간이 긴 것을 확인할 수 있었다 (그림 1).

이러한 고무적인 1상 결과를 근거로 이 병용요법을 기존의 표준치료인 sorafenib과 비교하는 3상 임상시험이 시행되었고, 이 병용요법이 전체 생존기간을 유의하게 연장시키는 효과가 있음이 입증되어, 간암의 표준치료 패러다임이 변화하게 되었다. 이는 우리 병원 종양내과의 국제적인 임상연구 역량과 소화기내과 간 파트의 탁월한 진료 역량이 만나 이루어낸 결과이다.

그림 1. atezolizumab+bevacizumab 병용요법군과 atezolizumab 단독요법군의 무진행 생존기간 

논문링크
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32502443/

 Development and validation of a next-generation sequencing-based multigene assay to predict the prognosis of estrogen receptor-positive, HER2-negative breast cancer

Clin. Cancer Res., Published first October 7, 2020  

한원식 교수(외과학교실) 

호르몬 수용체 양성/HER2 음성의 유방암은 가장 흔한 타입의 유방암이고 예후가 비교적 좋지만, 어떤 면에서는 치료가 매우 까다로운 유방암이다. 이 환자들에게는 기본적으로 모두 수술 후에 호르몬치료를 사용하게 되는데, 그 중에는 항암화학치료를 받아야 하는 환자들이 있고 호르몬치료 만으로도 충분히 예후가 좋은 환자들이 있다. 유방암에 쓰이는 항암화학치료는 독성이 강하여 탈모, 구역/구토, 전신쇠약, 백혈구 감소 등이 심하게 나타나기 때문에 많은 환자들이 큰 고통을 겪는다. 예전에는 종양의 크기나 조직학적 등급, 림프절 전이 여부 등으로 항암치료를 할 지 결정했지만, 최근에는 암세포가 발현하는 다유전자 분석을 통한 예후예측과 항암치료 결정이 더 정확하다는 것이 입증되고 있다. 이러한 검사법 중 대표적인 것이 미국 지노믹헬스 사의 OncotypeDX 로서 대규모의 전향적 임상시험이 성공적인 결과를 보여주었다. 하지만, 국내에서 검사를 의뢰하면 외국으로 검체를 보내야 하고 400만원에 달하는 검사비를 환자가 부담해야 하고, 50세 이하의 환자에서 정확성이 다소 낮아지며, 한국인이나 아시아인에서 테스트된 적이 없다는 문제가 있었다.

서울대학교병원 외과 유방암 연구팀은 6년 전부터 서울아산병원, 고려대 구로병원, 서울대 공대와 NGS 기반의 한국형 OncotypeDX 개발 프로젝트를 진행하였고, 최근 그 결과를 논문으로 발표하였다. 최종 완성된 테스트는 179개 유전자의 NGS 검사 패널로 구성되었으며, 환자의 수술 후 병리과에 보관되어 있는 암조직 (포르말린 고정 파라핀 포매)에서 RNA를 추출하여 검사가 가능하였다. 인공지능을 통해 도출한 알고리즘은 환자별로 NGS-Prognostic Score를 산출하게 되는데, 20점을 기준으로 전이재발 고위험군과 저위험군으로 구분한다. 과거에 수술 받고 5년 이상 장기간 추적 관찰되었던 413명의 환자에서 테스트를 시행했을 때, NGS-PS >20점인 환자들이 NGS-PS ≤20인 환자들에 비해 전이 발생 위험도가 5.86배 높았으며, 특히 50세 이하 환자에서도 잘 예측되었다 (그림 1). 본 테스트를 통한 NGS-PS 점수에 따라 항암치료를 안 해도 예후가 좋은 저위험군과 항암치료가 도움이 될 고위험군이 잘 구분될 수 있음을 입증한 것이다.

이 검사는 NGS 기기가 있는 곳이라면 검사 시약을 이용하여 어디서든지 검사가 이루어질 수 있는 장점이 있고, 기존 검사들에 비해서 검사 비용을 대폭 낮추는 효과가 있을 것으로 기대된다. 또한, 한국이나 아시아에 흔한 50세 이하의 젊은 환자에서도 정확한 결과를 보였다는 점도 주목할 만하다.

그림 1. 413명의 장기추적 관찰된 유방암 환자에서 NGS-PS 스코어에 따른 예후 차이

논문링크
https://clincancerres.aacrjournals.org/content/early/2020/10/07/1078-0432.CCR-20-2107