Genome Medicine, 2022

박철기 교수
(신경외과학교실, 교신저자)

대부분의 암세포는 세포분열을 지속하기 위하여 telomere의 길이를 일정 수준 이상으로 유지하는 telomere maintenance mechanism(TMM)을 가동하고 있다. 현재까지 알려진 TMM은 크게 2가지로 하나는 telomere의 반복구조를 지속적으로 연장해주는 telomerase enzyme을 활성화시키는 것이고, 다른 하나는 일종의 DNA repair system을 가동시켜서 telomere를 연장하는 Alternative lengthening of telomere(ALT)라는 기전이다. 암세포에서 telomerase activation은 telomerase 효소와 관련된 유전자의 mutation을 동반하는데, glioma에서는 TERT promoter mutation이 대표적이고 ALT는 ATRX loss가 각 TMM을 시사하는 유전자 변이로 알려져 있으며, TERT promoter mutation과 ATRX loss는 암세포에서 서로 mutually exclusive하게 존재한다. 그러나 어떤 암세포에서는 TERT나 ATRX의 loss가 모두 없는 경우도 많아 이런 경우 어떤 TMM이 작동되는지 규명하고, 또한 실제로 TERT promoter와 ATRX loss가 telomerase activation과 ALT에 각각 직접적으로 연관이 되는지 glioma에서 확인해 보았다.

총 412명의 전 연령에 걸친 다양한 glioma 샘플에서 TMM을 분석하였는데, telomerase activity는 TRAP으로 활성도를 직접 측정을 하였고 ALT는 c-circle assay를 시행하여 그 결과에 따라 전체 샘플을 telomerase activation, ALT, Both(telomerase activation과 ALT가 동시에 존재할 경우), Negative(telomerase activation과 ALT가 모두 존재하지 않을 경우)의 4 group으로 분류를 하였다. 전체 샘플의 landscape view를 보면 예상과 다르게 생각보다 많은 수의 샘플이 Negative나 Both group에 속해 있다는 것을 알게 되었으며 TMM이 TERT promoter mutation이나 ATRX loss와 반드시 일치하지는 않는다는 것을 발견하였다[그림1].

[그림1]

전 연령과 다양한 glioma spectrum에서의 TMM 분포. TMM은 Telomerase activation(T)이나 ALT(A)만 있는 것이 아니라 Both(B)나 Negative(N) group도 예상보다 많았으며(a), 고연령에서 발생한 glioma일수록 telomerase가 activation된 경우가 많았다(b). TMM group은 TERT promoter mutation이나 ATRX loss와 반드시 일치하지는 않았다(c).

Telomerase activation도 되어있지 않고 ALT도 가동되지 않은 Negative group은 제3의 TMM이 가동되고 있는지 알아보고자 RNAs-seq을 통해 Negative group에 specific하게 발현되는 유전자를 분석해 보았으나 특별히 telomere와 관련성이 있는 유전자는 없었고 대신 cell cycle 관련 유전자의 활성도가 떨어져 있는 경향을 보여서 해당 세포주를 구축하여 관찰한 결과 Telomerase activation이나 ALT가 활성화된 세포주에 비해 세포분열능이 현저히 저하되어 있음을 알 수 있었다.

다만 이런 Negative group이 임상적으로 더 좋은 예후를 보인다는 증거는 찾을 수 없었는데 그 이유를 알아보기 위해 별도로 구축한 133개의 paired longitudinal sample을 분석한 결과 TMM status는 고정되어 있는 것이 아니라 cancer progression에 따라 telomerase의 활성도가 변하고 TMM도 변할 수 있다는 것을 발견하였다[그림2]. 그러나 이러한 telomerase activity의 변화의 방향성을 결정하는 특별한 임상적, 유전학적 원인은 찾을 수 없었다.

[그림2]

논문링크 : https://doi.org/10.1186/s13073-022-01095-x

JAMA Network Open, 2022

김기웅 교수
(정신과학교실, 교신저자)

고령화와 함께 치매 환자 수도 급격하게 증가하고 있다. 사회적 지지는 치매 환자 발생을 줄일 수 있는 전략 중 하나이지만, 그 효과에 대한 연구 결과들은 일관되지 않았다. 본 연구진은 사회적 지지의 유형과 사회적 지지를 받는 노인의 성별에 따라 사회적 지지의 치매 예방 효과가 다를 수 있고, 이로 인해 기존 연구들이 일관된 연구 결과를 얻지 못했을 가능성이 있다고 판단했다.

이에 본 연구에서는 전국에서 무작위 추출된 지역사회 거주 60세 이상 한국 노인 5852명을 6년간 추적하여 사회적 지지가 추적 기간 동안 치매가 발생할 위험에 미치는 영향을 분석했다. 사회적 지지는 정서적 지지(emotional support)와 물질적 지지(tangible support)의 두 가지 유형으로 나누어 분석했다. 그 결과, 추적 기간 동안 치매가 발생할 위험이 정서적 지지가 부족한 군은 그렇지 않은 군에 비해 약 2배 가량 높았지만, 물질적 지지가 부족한 군과 그렇지 않은 군 사이에는 차이가 없었다. 또 정서적 지지 부족으로 인한 치매 발병 위험의 증가는 여성에서만 관찰되었다.

따라서 정서적 지지가 부족한 고령 여성은 치매의 고위험군으로 정기적인 인지건강 모니터링이 필요하다. 특히 정서적 지지가 결핍되기 쉬운 독거 고령 여성의 경우에는 정서적 지지를 제공할 수 있는 사회적 관계망을 안정적으로 형성시켜 주는 것이 우울이나 자살뿐만 아니라 치매 예방에도 효과적일 것이다.

논문링크 : https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2795154

Nature Communications, 2022

김혜영 교수
(의과학과, 교신저자)

김지현 선임연구원
(의학연구원, 공동 제1저자)

함종호 학생
(의과학과 박사과정,
공동 제1저자)

천식은 지속적으로 유병률이 증가되는 대표적인 만성호흡기질환이지만, 질병발생의 이질성으로 인하여 명확한 치료 타겟이 없는 상황이다. 따라서 천식의 다양한 이형들의 특징과 면역학적 변화에 대한 연구가 시급하다.

본 연구진은 비알러지성 천식 환자의 혈액에서 memory-like ILC3라는 새로운 선천성림프구세포(ILCs)의 표현형을 발견하였으며, 이들 세포가 천식의 악화 및 천식환자의 폐기능 감소에 관여할 수 있음을 확인하였다. 또한 memory-like ILC3는 IL-17A를 활발히 분비하여 호중구의 증가와 같은 type 3 면역반응을 매개하기 때문에 memory-like ILC3를 표적으로 하는 새로운 비알러지 천식 치료 기전 가능성을 확인하였다. 한편, 선천성림프구세포는 항원특이수용체가 존재하지 않고 염증반응의 초기단계에서 주로 기능하기 때문에, 면역학적 기억 반응 (immunological memory)에 관여하지 않는다고 생각되었다. 하지만 본 연구에서 발견한 memory-like ILC3 아형은 천식을 가지고 있는 환자가 (1차 자극) 흡연을 하였을 때 (2차 자극) 유의미하게 증가되며, 흡연을 중단하더라도 천식환자의 혈액에 지속적으로 남아있는 기억세포의 특징을 보인다.

이러한 발견은 선천면역세포의 기억이라는 새로운 면역학적 패러다임을 보여주었을 뿐 아니라, 선천면역세포의 기억형성을 통하여 다양한 만성질환의 치료와 백신의 개발에 적용할 수 있는 가능성을 제시하였다.

흡연에 의하여 형성되는 memory-like ILC3와 천식에서의 역할

논문링크 : https://www.nature.com/articles/s41467-022-31491-1