[연구동향]

Myosteatosis, but not sarcopenia, predisposes NAFLD subjects to early steatohepatitis and fibrosis progression

Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2022


김원 교수
(내과학교실)

주세경 교수
(내과학교실)


근감소증과 근지방증이 진행성 비알코올 지방간질환과 관련이 있다고 알려져 있으나 초기 단계의 비알코올 지방간질환과의 관련성은 불명확하다.

본 연구는 보라매병원 비알코올 지방간질환 코호트에 등록되어 있는 환자 중, 간섬유화를 동반하지 않은 비알코올 단순지방간 혹은 비알코올 지방간염 환자를 대상으로 근지방증이 비알코올 지방간질환의 진행에 미치는 영향을 분석하였다. 연령, 성별, 대사요인 등을 보정한 다변량 분석 결과, 근지방증이 심할수록 비알코올 단순지방간보다 비알코올 지방간염의 발생 위험이 2.45배 높았다. 또한 간섬유화 스캔을 사용하여 추적 관찰한 결과, 유의한 간섬유화 (2단계 이상의 섬유화)로의 진행은 근지방증이 심할수록 2배 이상 더 높게 나타났다.

결론적으로 초기 단계의 비알코올 지방간질환에서 근지방증은 지방간염 발생 및 간섬유화 진행과 관련되어 있음을 확인할 수 있었다.

본 연구는 근지방증이 초기 단계의 비알코올 지방간질환에 미치는 영향을 새롭게 밝혔다는 점에서 의의가 있고 초기 비알코올 지방간질환에서 근육의 질(근지방증)의 중요성을 시사하며 비알코올 지방간질환의 조직학적 악화를 예측하는 조기 바이오마커로 활용될 수 있음을 제시한 최초의 연구결과이다.





논문링크 : https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S154235652200074X?via%3Dihub

A PNPLA3 Polymorphism Confers Lower Susceptibility to Incident Diabetes Mellitus in Subjects With Nonalcoholic Fatty Liver Disease.

Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2022


김원 교수
(내과학교실)

구보경 교수
(내과학교실)


서울특별시보라매병원 및 서울대학교병원 강남센터 내과 공동 연구팀이 비알코올지방간질환의 중요 위험 유전자인 patatin-like phospholipase domain-containing-3 (PNPLA3) rs738409의 C>G 유전형을 갖고 있는 비알코올지방간질환 환자의 경우, 당뇨병의 발병위험이 낮다는 연구결과를 최근 발표했다.

비알코올지방간질환은 당뇨병 발병 위험을 높인다. 이는 비알코올지방간질환과 당뇨병이, 인슐린 저항성이라는 중요한 병태생리를 공유하기 때문이다. 그러나 비알코올지방간질환이 당뇨병의 위험인자이면서도, 비알코올지방간질환의 위험유전자인 PNPLA3 유전형과 당뇨병의 상관관계에 대해서는 현재까지 상반된 연구 결과가 보고되어 왔다.

비알콜성지방간질환의 발생은 환경적인 요인과 유전적인 요인이 복합적으로 작용하기 때문에, 비알코올지방간질환 환자마다 임상상에 차이가 있다. 비알콜성지방간질환 발병의 유전적인 위험인자를 가지고 있는 경우 상대적으로 환경적인 위험인자, 즉 인슐린 저항성이 적은 상태에서도 비알코올지방간질환이 발생할 수 있다. 따라서 PNPLA3 유전형과 당뇨병의 관계를 연구함에 있어서, 반드시 비알코올지방간질환의 유무, 혹은 질환의 중증도를 고려하는 것이 필요하다.

보라매병원 교수 공동 연구팀(소화기내과 김원 교수, 내분비대사내과 구보경 교수; 제1저자, 문서일 전임의)은, 서울대학교병원 강남센터 정고은 교수와 함께 조직검사 기반 비알코올지방간질환 코호트에서 PNPLA3 유전형과 당뇨병의 연관성이, 비알코올지방간질환의 조직학적 중증도에 의존함을 보였다(그림1). 교란변수를 교정했을 때, PNPLA3 rs738409의 C>G는, 비알코올지방간질환이 없는 경우는, 당뇨병의 존재 위험을 1개의 allele 당 2.4배 올렸지만, 비알코올지방간, 비알코올지방간염이 있는 경우는 각각 0.7배, 0.6배로 당뇨병의 위험이 오히려 낮았다. 이는 검진 기반 코호트에서도 입증되었다. 당뇨병이 없는 수검자를 60개월 추적관찰 하는 동안, 기저에 경증-중등도 지방간질환 및 중증 지방간질환이 있는 경우, 지방간질환이 없었던 경우에 비해 각각 3배, 10배 당뇨병 발병 위험이 높았다. 그런데 기저 비알코올지방간질환 환자 중 PNPLA3 rs738409 G allele을 갖고 있는 경우, 그렇지 않은 경우에 비해 35% 당뇨병 발병위험이 낮았다(그림2).

본 연구는 조직검사 기반의 대규모 비알코올지방간 코호트로, 그 동안 논란이 되어 왔던, PNPLA3 유전형과 당뇨병의 상관관계가 비알코올지방간이 중증도에 따라 차이가 있음을 규명했고, 이를 독립된 종적 검진 코호트에서 입증했다는데 큰 의의가 있다. 또한 비알코올지방간질환 발병 병인의 다양성이 비알코올지방간질환의 예후에 영향을 줌을 보여준다.

이번 연구결과는 소화기학 분야의 주요 학술지인 Clinical Gastroenterology and Hepatology (impact factor 11.382)에 2022년 3월 게재됐다.




N-terminal cysteine is a dual sensor of oxygen and oxidative stress

Proceedings of the National Academy
of Sciences of the United States
of America (PNAS), 2021


권용태 교수
(의과학과)

허아정 박사후연구원
(
의과학과)


세포의 생존과 에너지 대사에 있어 가변적인 산소와 활성 산소의 양적 변화에 대한 적응은 세포 내 항상성 조절에 있어 필수적인 요소이지만 급성과 만성적 저산소 상황을 어떻게 바로 센싱하여 단백질 발현 기전 및 단백질 가용성이 바뀌는지에 대한 분자생물학적 기전은 잘 알려지지 않았다. 서울대학교 의과대학 권용태 교수 연구팀 (제1저자: 허아정 졸업생 및 박사후연구원)은 뇌 신경세포를 포함한 산소와 산화 스트레스에 취약한 세포 내에서 아르기닌/N-말단 경로 (N-데그론 경로)가 다양한 단백질들의 N-말단 시스테인의 산화상태를 변화를 통해 단백질의 안정성을 조절하며 이를 통해 N-말단 시스테인이 산소 센서로서 작용할 수 있게 함을 밝혔다. 이러한 기질단백질들은 평시 효소작용을 통해 프로테아좀으로 빠르게 분해되며 급성 저산소상태에서 안정화됨으로써 단백질의 본질적 기능을 수행할 수 있게 되었다. 또한 그러한 저산소 상태가 만성화되었을 경우 센서 단백질의 기능 변화를 위해 활성산소를 통한 N-말단 시스테인의 산화 상태를 변화시켜 오토파지를 통해 제거함으로써 모든 경우의 산소 가용성에 따른 변화에 대응할 수 있는 센서 시스템을 발견하였다. 이번 연구는 어떻게 세포가 산소와 관련된 스트레스를 최초로 인지하고 대비하는지에 대한 주요한 분자생물학적 단서를 제공하였다.




그림: Cys/N-degron 매개 세포 산소/산화 스트레스 감지 및 신호 전달 경로의 개략도


논문링크 : https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2107993118

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