[연구동향]
Genomic and transcriptomic characterization of heterogeneous immune subgroups of microsatellite instability-high colorectal cancers
J Immunother Cancer. 2021
김정호 교수
(병리학교실)
강경훈 교수
(병리학교실)
현재까지 알려진 면역항암제 치료의 반응지표는 현미부수체 불안정성(microsatellite instability, MSI) 및 종양 돌연변이 부담(tumor mutational burden, TMB) 등이 있다. MSI가 양성이면 암세포의 유전체 전반에 걸쳐 돌연변이가 매우 많아져 신생항원이 증가하고 따라서 면역반응이 강하게 일어나는 만큼 면역항암치료의 반응도 좋은 것으로 알려져 있다. 그러나 대장암에서 MSI가 양성임에도 불구하고 면역항암치료의 효과가 나쁜 경우도 있고, MSI 양성 대장암의 일부는 MSI 음성 대장암에 필적할 만큼 면역지표가 낮게 나오는 경우도 있는데 이러한 현상들의 기저 원인에 대해서는 아직까지 밝혀진 바가 적다.
서울대학교 의과대학 병리학교실 강경훈, 김정호 교수 연구팀은 MSI 양성 대장암 조직에서 종양면역 미세환경의 특성을 총체적으로 분석하였고, 그 결과 이들 대장암의 면역반응 정도가 매우 다양하게 나타나는 것을 확인하였다. 이러한 면역반응 차이의 기저 분자적 특성을 찾아내기 위하여 유전체 및 전사체 분석을 수행하였고, 놀랍게도 MSI 대장암 내에서 TMB의 차이는 면역반응과 관계가 없음을 알 수 있었다. 그 대신 점액성 및 줄기세포성 표현형, KRAS 유전자 돌연변이, Wnt 및 Notch 신호경로 활성화 등이 중요한 면역 저하 관련 인자로 밝혀졌다. 이를 토대로 MSI 대장암을 새롭게 분류하고 추가적으로 치료표적이 될 수 있는 분자들을 도출할 수 있었다. 본 연구를 통하여 현재 활용되는 면역항암치료 표지자들의 한계가 어떻게 나타날 수 있는지를 알게 되었고 향후에는 복합적인 지표를 통한 세분화로 면역항암치료의 정확성을 높일 수 있을 것으로 기대된다. 본 연구결과는 종양면역학 분야 최상위 국제 학술지 중 하나인 Journal for Immunotherapy of Cancer (IF 13.751)에 12월 13일자로 게재되었다.
그림. 이 연구의 도식적 요약. CMS, consensus-molecular subtype; MSI-H, microsatellite instability-high
Subcortical volumetric alterations as potential predictors of methylphenidate treatment response in youth with ADHD
Journal of Psychiatry & Neuroscience
김재원 교수
(정신과학교실)
이경화 연구교수
(의생명연구원)
김지산 학생
(의학과 4학년)
ADHD는 소아청소년기의 5% 정도에서 보이는 흔한 질환이지만 뇌의 구조적 변형이 치료반응에 미치는 영향에 대한 연구는 전세계적으로 미흡한 실정이다. 연구진은 서울대학교어린이병원 소아청소년정신과에 내원한 ADHD가 있는 아동청소년 67명과 ADHD가 없는 아동청소년 대조군 25명을 대상으로 뇌 자기공명영상(MRI)을 촬영하여 뇌의 구조적 변형을 측정했다. 선행 연구들에 기반하여 관심뇌영역(region of interest, ROI)은 미상핵(caudate nucleus), 측좌핵(nucleus accumbens), 시상(thalamus), 해마(hippocampus), 전대상회(anterior cingulate cortex), 편도체(amygdala)로 정하였다.
ADHD 아동청소년 중 44명이 치료반응군, 23명이 치료비반응군으로 분류되었다. 치료비반응군은 반응군에 비해 치료 전 좌우측 편도체와 우측 시상의 부피가 큰 것으로 관찰되었다 (그림 1). 치료비반응군은 반응군이나 대조군에 비해 편도체와 해마의 하위 영역들의 부피도 큰 것으로 관찰되었다. 치료비반응군에서 ROI의 부피 증가는 기능적 결함을 보상하기 위한 비후성(hypertrophic) 반응으로 해석하였다.
본 연구는 ADHD 치료 전의 뇌구조변형을 MPH 치료 반응을 예측하는 바이오마커로 활용할 수 있음을 시사한다. ADHD 등의 소아청소년 정신질환에서 뇌의 기질적인 원인을 배제하기 위한 검사로 MRI를 촬영하는 진료 현실을 감안할 때, 연구를 떠난 진료 차원에서도 본 연구 결과를 적용하는 것을 타진해 볼 수 있다. 본 연구 논문(제1저자 김지산, 교신저자 김재원, 이경화)은 2022년 1월에 정신의학 분야의 권위지인 Journal of Psychiatry & Neuroscience (IF = 6.186)에 게재되었다. 서울대학교 의과대학 본과 4학년으로 졸업을 앞두고 있는 김지산 학생이 2019년 본과 2학년 의학연구2 과정에서 연구를 시작하여 2년여의 연구 과정 끝에 이번 결실을 맺었다는 점에서 더 의미가 있는 논문이다. 김지산 학생은 본 논문으로 2021년도 서울의대 미래인재상 임상의학분야의 권준수 임상의학 학생연구상을 수상하였다.
<그림 1. 치료 전, ADHD 메칠페니데이트 치료반응군과 치료비반응군의 시상(thalamus), 편도체(amygdala), 편도체와 해마의 하위 영역(amygdala and hippocampal subregions)의 부피 차이>
Genome-wide perturbations of Alu expression and Alu-associated post-transcriptional regulations distinguish oligodendroglioma from other gliomas
Communications Biology 2022
박철기 교수
(신경외과학교실)
인간의 유전자 중 실제 전사되어 생명현상에 직접적으로 관여하는 단백질을 만드는 부분은 전체의 3%에 불과하다. 나머지는 별다른 유전정보를 가지고 있지 않고 반복서열이 대부분인 정크DNA로 이루어져 있는데 이전에는 진화론적인 계통 추적 등을 연구할 때나 관심을 두었을 뿐 생명현상이나 질병과는 별로 관련이 없다고 여겨졌었다. 최근에서야 이러한 정크DNA에서도 다양한 조절인자가 전사되어 유전체의 발현과 기능에 영향을 줄 수 있다는 사실이 알려지고 질병과의 관련성도 제시되고 있다. Alu 인자도 정크DNA에 속하는 영장류 특이적인 DNA 반복 서열로 전체 인간 유전자의 10%정도를 차지하는데 일부가 전사되어 RNA 편집이나 circular RNA 생성 등 유전체 조절인자로서 다양한 작용을 하는 것으로 알려지고 있다.
본 연구에서는 41쌍의 다양한 신경교종 샘플과 종양에 대응하는 정상 뇌조직의 strand-specific RNA 시퀀싱 결과를 비교하여 종양 특이적인 Alu 인자 발현의 차이와 Alu 인자와 관련된 RNA A-to-I 편집 패턴 및 circular RNA 발현을 분석하였다. 신경교종에서는 전반적으로 RNA A-to-I 편집 수준, circular RNA 발현, 그리고 Alu RNA 발현이 정상 뇌조직과 비교해 저하되어 있었으나 2등급의 핍지교종(oligodendroglioma)은 예외적으로 RNA A-to-I 편집 수준이나 circular RNA 발현이 정상 뇌조직과 큰 차이가 없었다 (그림 1). 2등급의 핍지교종은 미만성 신경교종 중 가장 예후가 좋은 종양으로서 본 논문에서 제시된 다른 여러 Alu 관련 분석 결과들을 종합하여 볼 때, 종양발생 측면에서 다른 신경교종들과는 차별되는 종양 진화 과정을 거쳤을 것으로 생각된다.
<그림 1. 신경교종 조직에서 정상 뇌조직 대비 RNA A-to-I 편집 수준(좌)과 circular RNA 발현(우)의 상대적 수준. 검은색 선으로 표현된 O2가 2등급 핍지교종을 의미하며 0에 가까울수록 신경교종 조직과 정상 뇌조직의 차이가 없는 것을 의미한다.>
Single-dose of LC51-0255, a Selective S1P1 Receptor Modulator, Showed Dose-dependent and Reversible Reduction of Absolute Lymphocyte Count in Humans
Clinical and Translational Science, 2022
유경상 교수
(임상약리학교실, 의과학과)
자가면역질환에 있어서 말초혈 림프구수(absolute lymphocyte count, ALC)를 줄이는 것은 중요한 치료적 접근법 중의 하나로 대두되고 있습니다. Sphingosine-1-phosphate (S1P) 수용체는 G protein-coupled receptor family에 속하는데 면역세포 조절, 혈관 항상성, 심박수 감소 등 다양한 세포 반응에 관여합니다. S1P1-S1P5 중에서 ALC 감소에 주로 관여하는 것은 S1P1으로 추정하고 있는데, 초기 S1P 수용체 조절제는 선택성이 적어 부작용으로 인한 문제점들이 보고되었으며 따라서 이후 개발되고 있는 조절제들은 이를 극복하고자 노력하고 있습니다.
본 연구진은 임상개발 단계에 진입한 새로운 선택적 S1P1 수용체 조절제의 최초 인체투여시험(first-in-human study)을 통하여 신약후보물질로서의 잠재력을 평가하였습니다. 혈중 약물노출의 변화와 약력학을 탐색하였는데 환자가 아닌 건강한 자원자를 대상으로 하였음에도 불구하고 ALC라는 지표가 있어서 용량 의존적으로 약효가 나타나는 것을 확인할 수 있었습니다. 또한 본 계열 약물에서 잘 알려진 심박수 감소가 용량에 따라 어떠한 양상으로 나타나는지 분석하였습니다. 이러한 결과를 바탕으로 하여 사람에서 본 약물에 대한 초기 개념 증명과 함께 다음 단계, 즉 1상 반복투여시험 및 2상 임상시험 단계의 설계를 효율적으로 할 수 있는 기반을 제시하였습니다.
<Figure. Time course of absolute lymphocyte count after a single oral administration of LC51-0255 (or placebo) up to 168 h post-dose (insets: up to 312 h post-dose for 2 mg dose group; up to 504 h post-dose for 4mg dose group) in healthy male subjects. (A) Mean absolute lymphocyte count; (B) Percent change from baseline in absolute lymphocyte count. The error bars denote the standard deviations. Upper dotted line: -20% change from baseline, related to minimal efficacy; lower dotted line: -70% change from baseline, related to plateau of efficacy. (○ = 0.25 mg, N = 8; ● = 0.5 mg, N = 8; △ = 1 mg, N = 8; ▼ = 2 mg, N= 8; □ = 4 mg, N =8; ■ = placebo, N = 10)>
Kidney VISTA prevents IFN-γ/ IL-9 axis–mediated tubulointerstitial fibrosis after acute glomerular injury
J Clin Invest. 2022
이동섭 교수
(해부학교실/의과학과)
한승석 교수
(서울대병원 신장내과)
김민강 학생
(박사과정)
사구체신염은 우리 몸의 노폐물 제거에 중요한 신장에서 필터 역할을 담당하는 사구체에 염증이 발생하여 손상을 입게 되는 질병이다. 사구체신염이 발생하여, 만성으로 진행되어 신장 기능이 망가져서 회복 불가능한 상태가 되면, 현재까지는 신장 투석 또는 신장 이식에 의존할 수밖에 없는 실정이다.
본 연구에서는 사구체신염을 nephrotoxic nephritis mouse model로 재현하여 실험을 진행하였다. 염증으로 인하여 손상된 신장에는 T 세포가 유입되고, 유입된 T 세포가 분비하는 interferon-gamma는 신장의 실질세포(kidney parenchymal cell)를 자극하여 interleukin-9을 분비하게 한다. 분비된 interleukin-9은 신장을 섬유화시켜 결국 신장 기능을 망가트린다.
본 연구에서는 VISTA KO 마우스와 wild-type 마우스를 비교하여, 신장 대식세포의 표면에 발현하는 VISTA(V-domain Ig suppressor of T cell activation) 분자가 유입된 T 세포의 interferon-gamma 분비를 억제하는 것을 확인하였다. 그로 인해서 신장 실질세포에서의 interleukin-9의 분비가 줄어들게 되고, 결국 사구체신염으로 인한 신장 조직 섬유화를 억제하여 신장 조직의 손상을 막을 수 있었다.
본 연구를 통해서 저자들은 사구체신염으로 인한 신장 기능의 저하와 신장 조직의 섬유화에 관련된 새로운 메커니즘을 발견하였다. 본 연구자들은 이를 기반으로 신장 조직 섬유화를 억제할 수 있는 새로운 치료 방법의 개발을 기대하고 있다.
그림. 대식세포가 발현하는 VISTA molecule은 Kidney fibrosis 억제 효과를 보임.
Automatic Measurement of Postural Abnormalities With a Pose Estimation Algorithm in Parkinson's Disease
Journal of Movement Disorder, 2022
전범석 교수
(신경과학교실)
신정환 전임의
(신경과학교실)
자세이상은 파킨슨병에서 흔한 운동 증상 중 하나로, 몸통이 앞으로 굽어지는 자세이상 (Camptocormia)이 특징적이다. 기존에 파킨슨병의 자세 이상은 서있는 환자를 대상으로 벽에 그려진 각도계로 기울어진 각도를 측정하거나, 촬영한 사진의 관절을 수동으로 표시하여 그 각도를 측정해왔는데, 이는 노동력이 필요할 뿐만 아니라, 사람 간의 측정 오차를 유발할 수 있기에 좀 더 객관적인 방법을 필요로 하였다. 본 연구에서는 딥러닝 기법을 이용한 자세예측 알고리즘을 사용하여 2차원 이미지를 대상으로 자세 이상각도를 자동으로 추출하는 어플리케이션을 개발하였다. 기존에 수동으로 표시하여 측정하는 방법과 비교했을 때 높은 일치도 (ICC >0.95)를 보였으며, 사진 자체가 지면과 수직으로 촬영되지 않아 생기는 오차를 보정하기 위해 사진 내에 참조할 수 있는 수직선이 있는 경우 그 수직선의 각도를 자동으로 측정하여 수직 오차를 보정하는 기능을 추가하였다. 본 연구진은 2차원 이미지를 이용한 자세이상 측정뿐만 아니라, 2차원 동영상을 이용하여 환자의 보행, 서동증을 정량적으로 추출하는 알고리즘을 개발 및 발표하였고, 이를 파킨슨병 환자들에게 적용한 성과를 정리하여 2022년 AD/PD 학회에서 본 논문의 1저자인 신정환 전임의가 발표할 예정이다. 이와 같은 이미지 기반 정량적 운동지표 분석 연구는 객관적인 운동증상 평가를 통해 질병의 조기 및 감별 진단과 추후 임상시험에서의 객관적인 결과지표로 쓰일 것으로 기대한다.
그림. 딥러닝 알고리즘을 이용한 2차원 이미지 기반 자세이상각도 측정 및 수직 보정
논문링크 : https://www.e-jmd.org/journal/view.php?doi=10.14802/jmd.21129