European Respiratory Journal, 2021

송진화
(내과학 박사과정)

임재준 교수
(내과학교실)

전세계적으로 비결핵항산균 폐질환이 계속 늘어나고 있다. 이러한 증가는 생활 환경의 변화 및 비결핵항산균 감염에 취약한 인구가 늘어나면서 발생하는 것으로 추정된다. 비결핵항산균 폐질환의 위험 인자로 영양 결핍을 추정하고 있으며 비결핵항산균 폐질환 환자군의 경우 체중이 낮았으며, 영양 결핍 상태의 환자군의 예후가 더 나쁘다는 선행연구가 있었다. 이를 바탕으로 영양 상태를 평가하는 지표로서 체질량지수가 비결핵항산균 폐질환 발생에 어떤 영향을 주는지 확인하기 위해 인구 집단을 대상으로 하는 코호트 연구를 진행하였다

2005년-2009년, 그리고 2006년-2009년 국가건강검진을 받은 41세 이상의 대한민국 성인으로 구성된 총 5,670,229 명의 후향적 코호트를 2017년까지 추적 관찰하여 비결핵항산균 폐질환 발생 여부를 조사하였다. 코호트 등록 당시의 체질량지수와 함께 4년 간격으로 시행한 두 차례의 건강검진 사이 체질량지수 변화에 따른 발병률을 비교하였다.

우선 체질량지수 18.5 kg/m2 미만인 그룹과 비교하여 체질량지수가 증가할수록 비결핵항산균 폐질환의 발병률이 점진적으로 감소하였다. 보정위험도 (adjusted hazard ratio)는 체질량지수 18.5-22.9 군에서 0.38, 23-24.9 군에서 0.17, 25-29.9 군에서 0.10, 30 이상에서 0.10 이었다. 또한 4년 간격 체질량지수 증가가 1kg/m2이상인 경우 체질량지수 변화가 1kg/m2미만인 대조군과 비교 시 비결핵항산균 폐질환 발생의 보정위험도가 0.77로 줄었지만 1kg/m2이상 감소한 군은 1.08로 발병률이 더 높았다

이 연구는 체질량지수가 높은 인구에서 비결핵항산균 폐질환 발병률이 낮은 것을 국가 단위 인구 집단 연구를 통해 증명한 데 의의가 있으며, 낮은 기저 체질량지수와 함께 체질량지수의 감소 역시 비결핵항산균 폐질환의 위험인자라는 점을 보여주었다. 이미 체질량지수는 결핵, 패혈증, 폐렴 등 여타 감염 질환에서 보호 효과 (비만 역설, obesity paradox)를 보여주었는데, 이 연구의 결과 역시 이 비만역설을 뒷받침한다고 볼 수 있다.

논문링크 : https://erj.ersjournals.com/content/57/2/2000454?rss=1

Sci. Adv, 2021

김정훈 교수
(의과학과)

조동현 교수
(해부학교실)

본 논문은 해부학교실 조동현 교수가 제1저자로, 의과학과, 안과 김정훈 교수가 교신저자로 참여하였다. 레버선천흑암시(Leber congenital amaurosis)를 포함한 선천망막질환(inherited retinal disease)은 소아에서 실명을 일으키는 가장 주요한 원인이다. 망막의 기능과 관련된 270개 이상의 유전자에서 나타나는 유전자 변이(genetic variant)에 의해 발생하는 대표적인 유전자 질환(genetic disease)이다. 유병률은 2,000명당 1명꼴인데, 전 세계적으로 2백만 명의 환자가 있을 것으로 추정된다. 2020년 노벨 화학상 수상자들의 연구 주제이기도 한 크리스퍼(CRISPR) 유전자 가위는 유전자 질환에 대한 근본적인 치료 전략이 될 수 있을 것으로 기대되는데, 본 연구에서는 2세대 크리스퍼 유전자가위인 염기 편집기(base editor)를 리보핵산단백질(ribonucleoprotein)의 형태로 생체 내로 전달하여 레버선천흑암시를 유발하는 유전자 변이를 교정하였다.

2세대 크리스퍼 유전자가위인 염기 편집기는 DNA의 이중나선 절단 없이 유전자 변이를 단일 염기 수준에서 교정할 수 있는 기술이다. 이중나선 절단에 의해 유발될 수 있는 염색체 전위(translocation) 등 부작용을 피할 수 있다는 것이 장점이다. 그렇지만, 염기 편집기를 바이러스를 통해 생체 내에서 과발현시켰을 때에는 지속적인 발현에 의해 DNA나 RNA에 대한 탈표적 효과(off-target effect)가 발생할 수 있어 안전한 치료 전략 수립에 걸림돌이 되고 있다. 이를 회피할 수 있는 기술로는, 바이러스를 이용하지 않고, 고순도(high-purity) 단백질에 기반한 염기 교정기 리보핵산단백질을 생체 내로 전달하는 방법이 가능하다. 하지만, 지금까지 많은 연구자들이 염기 교정기 리보핵산단백질을 합성하고자 하였으나 고순도 단백질을 만드는 데 실패해 왔다. 이와 달리 본 연구진은 HEK293E 세포에서 염기 교정기 단백질을 발현시키고 정제하여 단백질 합성의 국제 표준에 맞춰 99% 이상의 순도를 보이는 염기교정기 단백질을 1L 세포 배양액당 1 mg 이상 확보할 수 있었다.

염기 교정기 리보핵산단백질은 플라스미드(plasmid)에 의한 염기 교정기 발현에 비해 상대적으로 짧은 시간 동안 세포내에서 발현하면서 원하는 DNA 염기를 효과적으로 교정하는 것을 확인할 수 있었다. 또한, 염기 교정기 리보핵산단백질을 사용했을 때는 염기 교정기를 전령 RNA (messenger RNA)나 플라스미드 형태로 전달하여 발현을 유도할 때에 비해 원하지 않는 DNA 및 RNA의 탈표적 효과가 획기적으로 낮아지는 것을 확인하였다.

리보핵산단백질은 바이러스에 비해 합성에 필요한 비용이 적어, 유전자 교정 치료에 필요한 비용을 크게 낮출 것으로 기대된다. 또한, 염기 교정기 리보핵산단백질은 바이러스에 의한 염기 교정기 발현에 비해 탈표적 효과 등 부작용 발생 가능성이 낮은 것이 장점이다. 그간 의료계 및 과학계에 유전자 교정 치료제의 부작용에 대한 우려가 많았지만, 염기 교정기 리보핵산단백질은 이러한 우려를 불식시키면서 선천망막질환을 포함한 유전자 질환 전반의 치료에 있어 획기적인 돌파구를 마련할 수 있을 것으로 기대된다.

그림. 레버선천흑암시 생쥐 모델에서 염기 교정기 리보핵산단백질의 유전자 변이 교정 효율 확인.

논문링크 : https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abg2661

J Allergy Clin Immunol, 2021

김규한 교수
(피부과학교실)

아토피피부염은 심한 소양증과 특징적인 피부염을 동반하는 매우 흔한 질환이다. 아토피피부염의 병인에 근거한 여러 치료제가 소양증 및 피부염의 치료로 사용되고 있지만 모든 환자에서 효과가 있지 않고 약제에 따른 부작용을 수반하는 경우가 있다. 병인상 아토피피부염의 소양증과 염증에 중요한 역할을 하는 것 중의 하나가 transient receptor potential vanilloid 1 (TRPV1)이고 asivatrep은 TRPV1의 선택적인 길항제(antagonist)이다. Asivatrep은 국내서 합성되어 크림제로 개발되었고, 아토피피부염 연구팀의 공동연구로 1% 크림제의 효과와 부작용에 대하여 12세 이상 경증 내지 중등도 아토피피부염 환자를 대상으로 3상연구를 진행하였다. 임상평가지표인 IGA (Investigator’s Global Assessment) score와 EASI (Eczema Area and Severity Index) score로 8주간의 효과를 평가한 결과 asivatrep 1% 크림이 대조군에 비해 유의하게 아토피피부염의 증상호전을 보였고(그림 1), 소양증도 1% 크림군에서 유의하게 감소하였다(그림 2). 유의한 부작용은 전혀 관찰되지 않았다. 이 제재는 바르는 약제로 심하지 않은 아토피피부염의 치료에 부작용 우려없이 효과적으로 사용이 가능함을 보여준 임상연구로 적어도 12세 이상의 아토피피부염 환자를 대상으로 효과적인 치료제로서 가능성을 제시하였다.

그림 1. 아토피피부염의 평가지표 IGA와 EASI에 따른 호전 정도. 대조군 대비 IGA 0 혹은 1(매우 호전된 정도)을 도달한 비율이 asivatrep 군에서 통계학적으로 높음(좌측). 대조군 대비 EASI score 감소가 asivatrep 군에서 통계학적으로 뚜렷하게 관찰됨(우측)

그림 2. VAS (Visual Analogue Scale)를 이용한 소양증 평가. 소양증 VAS score가 asivatrep 군에서 통계학적으로 유의하게 감소함.

논문링크 : https://www.jacionline.org/article/S0091-6749(21)01456-1/fulltext

Clin Gastroenterol Hepatol, 2021

이정훈 교수
(내과학교실)

장희준 교수
(내과학교실)

만성 B형간염은 우리나라에서 가장 흔한 간암의 원인으로 전체 간암의 약 70%가 만성 B형간염에서 기인한다. 만성 B형간염에서 적절한 시점에 항바이러스제 치료를 시작할 경우에 간암의 발생 위험을 45%–63% 가량 낮출 수 있는 것으로 알려져 있지만, 그 시작 시점이 간암 예방 효과에 미치는 영향에 대해서는 갑론을박이 있었다. 만성 B형간염은 초기에는 외피항원(HBV envelope antigen, HBeAg) 양성 상태이다가 면역제거기(HBeAg 양성 간염)를 거치면서 간에 심한 염증반응이 생기면서 HBeAg 음성 상태로 변하게 되는데 (그림 1), HBeAg 양성인 상태에서 초기에 항바이러스제 치료를 시작하는 것이 HBeAg 음성이 되고 나서 항바이러스제를 시작하는 것보다 간암의 예방효과가 더 뛰어날 개연성이 있다. 왜냐하면 HBV가 숙주의 genome에 결합하는 시점이 HBeAg 양성인 상태의 어느 시점이고 항바이러스제가 이러한 결합을 저하시킬 가능성이 있으며, HBeAg 양성이 음성으로 바뀌는 과정의 면역제거기가 간에 큰 손상을 남기기 때문에 이를 적극적으로 막는 것이 도움이 될 가능성이 있기 때문이다.

하지만 국내외에서의 후향적 관찰 연구에서는 HBeAg 양성 간염에서부터 항바이러스제 치료를 하는 것이 HBeAg 음성 간염에서부터 항바이러스제 치료를 하는 것보다 간암의 발생을 줄일 수 있을지에 대한 연구결과가 엇갈리고 있었다. 특히 우리나라의 만성 B형간염은 대부분 유전자형 C형에 의한 것인데, 이 유전자형 C형은 다른 유전자형의 HBV에 비해서 HBeAg 음성으로 넘어가는 나이가 높아서 HBeAg 양성 성인 환자가 상대적으로 많기에 이 문제는 매우 중요한 문제이며 외국의 경우 HBeAg 양성인 만성 B형간염 환자들이 상대적으로 적어서 외국에서의 연구는 부족한 샘플 사이즈로 인해 위음성의 결과가 나올 수 있기 때문에 우리나라에서의 많은 환자를 포함한 연구가 더욱 중요한 상황이었다.

이에 이정훈-장희준 교수팀은 바이러스제를 사용한 국내 16개 병원의 환자 9,143명과 유럽 및 북미 11개 병원 환자 719명의 환자 데이터를 통해 HBeAg 양성 간염 상태에서 항바이러스제를 시작한 경우와 HBeAg 음성 간염 상태에서 항바이러스제를 사용한 환자들의 간암 발생 위험을 분석하였다. 그 결과, 간경화가 없는 환자(n=4,644) 중 HBeAg 양성 간염 상태에서부터 항바이러스제를 사용하는 경우가 HBeAg 음성인 경우에서부터 항바이러스제를 사용하는 경우에 비해서, 나이 및 간섬유화의 정도 등 여러 변수를 다변량분석, propensity score matching, inverse probability weighting (각각 aHR=0.41 [95% CI=0.26–0.66], aHR=0.46 [95% CI=0.28–0.76], aHR=0.44 [95% CI=0.28–0.70] 등 방법으로 분석하였을 때 간암의 발생 확률을 약 54%–59% 감소시키는 것으로 확인되었다(그림 2). 하지만 이미 간경화가 생기고 난 이후에서는 오히려 HBeAg 양성 간염부터 치료한 경우가 간암이 더욱 많이 발생하였다. 유럽 및 북미 코호트에서도 이러한 유의미한 결과가 재현되지 못하였지만, 이는 샘플수의 부족 때문인 것으로 판단되며 간경화가 없는 HBeAg 음성 상태부터 항바이러스제를 사용한 환자에서는 간암이 한 명도 발생하지 않았다는 점은 주목할 만하다.

이러한 결과를 바탕으로, 과거에는 HBeAg 양성 간염 상황에서 항바이러스제 사용을 하지 않고 환자 스스로의 면역과 염증 반응을 통해 HBeAg의 소실을 기다리기도 했으나 이는 간암의 발생 위험을 증가시킬 수 있으므로 간경화가 발생하기 전에 HBeAg 양성 간염 상태에서부터 항바이러스제를 신속히 사용하는 것이 필요하다고 결론지었다.

그림 1. 만성 B형간염의 4단계

그림 2. 간경화가 없는 환자에서 HBeAg 양성간염부터 항바이러스제 치료를 받은 환자(빨간 실선)와 HBeAg 음성간염부터 치료받은 환자(검은 점선)의 간암 발생 위험 비교. HBeAg 양성간염부터 항바이러스제 치료받은 환자들이 간암의 위험이 유의하게 낮았다.

논문링크 : https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1542356521009356

Journal of Hematology & Oncology, 2021

김효수 교수
(내과학교실)

권유욱 교수
(내과학교실)

혈관신생은 기존 혈관 구조에서 새로운 혈관이 만들어지는 과정이며, 암의 발생과 전이에 중요한 요인일 뿐 아니라, 관절염, 당뇨병성 망막병증 등 많은 질병을 유발할 수 있다. 혈관신생은 혈관 내피세포와 그 주위의 주피세포의 상호작용에 의해 조절된다. 지금까지 혈관 내피세포의 역할은 널리 연구됐지만 주피세포 연구는 미흡했다. 혈관신생을 억제하면 암의 증식을 막을 수 있으며 혈관신생에 의해 유발되는 질병들의 치료가 가능하기 때문에 많은 과학자들이 연구에 매진하고 있는 분야이다.

서울대학교 분자의학 및 바이오제약학과 김효수 교수팀은 주피세포에 카이-원(KAI1/CD82) 유전자가 발현하고 있는 것을 발견했다. 카이-원이 혈관신생을 억제하는 중요한 조절자 역할을 하고 혈관의 항상성을 유지시킨다는 것을 세계 최초로 규명했다. 구체적인 기전으로서는, 주피세포 내에서 합성된 카이-원 단백질은 주피세포 표면에 정착한 후 혈관신생 억제인자 LIF의 발현을 증가시킨다. 핵심 억제 인자인 LIF는 주피세포에서의 VEGF 생산을 억제하면서 동시에 내피세포에 작용하여 SOX17, VEGF-R, 인지오포이에틴을 억제하면서 혈관신생을 차단한다. 그리고 병행해서, 카이-원은 VEGF 또는 PDGF와 결합해서 제거함으로써, 그들의 수용체와 결합하는 것을 차단함으로써 혈관신생을 억제한다.

연구팀은 새로운 암 치료제를 개발하기 위해 카이-원 단백질의 혈관신생 억제 효과를 이용했다. VEGF, PDGF와 결합하는 카이원 분자의 아미노산 서열을 분석해서 크기를 대폭 줄인 카이-원 펩타이드를 제작함으로써, 혈관신생인자를 제거하는 무기를 개발하였다. 유방암과 전립선암 종양 모델에 카이-원 펩타이드를 투약하자 종양에서의 혈관신생이 줄어들면서 종양의 크기를 획기적으로 감소시켰다. 당뇨병성 망막병증 동물모델에서도 카이-원 펩타이드를 투약했을 때 혈관 신생을 억제함으로써 정상과 유사한 수준으로 망막혈관 과증식을 억제하는 치료 효과를 보였다.

카이-원 펩타이드는 혈관신생 억제를 통해 종양의 성장을 억제하고 암 전이를 예방할 수 있어서, 기존의 항암제와 병용요법으로 사용하면 항암효과를 배가시킬 수 있을 것으로 기대된다. 당뇨병성 망막병증처럼 혈관증식이 원인인 질환의 치료제로도 사용할 수 있다. 본 연구는 보건복지부 지원의 세포치료실용화 센터 (Center of Cell-Bio-Therapy: C-CBT) 프로젝트의 일환으로 이루어졌다.

논문링크 : https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-021-01147-6

Nature Communications, 2021

김남중 교수
(내과학교실)

고영일 교수
(내과학교실)

김의석 교수
(내과학교실)

조혈모세포의 후천성 돌연변이인 클론성조혈증 (Clonal Hematopoiesis)은 2014년 그 존재의 최초 발견시에는 혈액암의 전구병변으로 인지되었으나, 돌연변이가 부여하는 면역세포의 변형된 특징에 기인한 만성질환 발병의 요인으로 최근에는 인지되고 있다. 가장 잘 알려진 클론성조혈증 관련 만성질환은 심혈관계질환이며, 돌연변이를 가진 백혈구의 비정상적으로 증강된 염증반응이 심혈관질환의 원인으로 증명되었다. 그러나 아직까지 클론성조혈증이 다양한 질환에 어떻게 기여하는지 감염성 질환에 대해서는 특히 알려진 바가 없다. 서울대학교병원 감염내과, 혈액종양내과 연구팀은 수년 전부터 클론성 조혈증의 다양한 질환에의 연관성을 입증하기 위해 노력해 왔으며, 최근의 가장 큰 보건, 사회, 경제적 문제인 COVID-19 감염에 의한 중증질환의 진행에 클론성조혈증이 미치는 영향을 최근 미국 MSKCC 와 함께 연구하였다. 최근 출판된 논문을 통해 클론성조혈증이 COVID-19의 중증도를 두 배 증가시킴을 증명하였고 (그림 1), COVID-19 이외의 암환자의 다양한 감염증에 대해서도 클론성조혈증이 관여함을 확인하였다 (그림 2). 이 연구결과들은 향후 감염성 질환에 클론성조혈증이 관여하는 병태생리를 밝히고, 이에 따른 맞춤 치료법을 개발하는 데에 도움을 줄 것으로 기대된다.

그림 1. 클론성조혈증이 COVID-19 중증진행에 미치는 영향

그림 2. 클론성조혈증이 다양한 감염증에 미치는 영향

논문링크 : https://www.nature.com/articles/s41467-021-26138-6

Adv Sci, 2021

권오상 교수
(피부과학교실,
교신저자)

온정윤
(박사과정, 제1저자)

강보미
(박사과정, 제1저자)

국소스테로이드 피부병변내 주사치료법(Triamcinolone acetonide intralesional injection; TAILI)은 만성염증피부질환 병변에서 광범위하게 사용되고 있다. 하지만 이 방법은 환자에게 통증을 유발하여 특히 소아에서 사용하기 어렵고 주입하는 약물의 깊이와 양이 시술자에 따라 다를 수 있어 일정한 치료가 어렵고, 병변 내 약물의 분포가 균일하지 않아 치료반응을 예측하기 어렵다는 단점이 있다.

이러한 단점을 극복하기 위해, 본 연구에서는 ① 만성 염증성 질환 환자의 임상과 조직 소견을 파악하고, ② 이를 기반으로 TAILI를 충분히 모사할 수 있는 새로운 형태의 microneedle을 디자인 제작하고 ③ 피부에 효과적으로 적용할 수 있는 applicator를 제안하였다. 본 연구의 결과물인 dissolving candlelit-microneedle with applicator는 피부조직에 약물을 균일하게 전달하며 통증을 최소화하고 약물 전달 방식이 표준화되어 일정한 치료 반응을 기대할 수 있음을 증명하였다. 만성염증피부질환 마우스모델을 이용하여 본 시스템의 생체 내 효과를 확인한 결과, TAILI와 동일한 정도로 본 시스템이 염증 세포 침윤과 사이토카인 유전자 발현을 염증을 완화하여 대체 가능성을 확인할 수 있었다.

본 연구에서는 실제 임상정보를 기반으로 최적 공학 모델을 제안하고 이를 다시 생물학적 모델에서 유효성을 검증하였다. 이러한 중개의학적 연구 방식을 통해, 실제 임상에서 환자와 의사가 가지고 있는 의료기기 및 치료 방법에 대한 미충족 의료 수요를 해결할 수 있는 방향을 제시하였다는 점에서 의미가 있다고 할 수 있다.

그림 1. 만성염증성피부질환의 피부 및 조직병리 소견. 이를 치료하기 위한 피부 병변 내 주사 요법과 본 연구에서 제안한 dissolving candlelit-microneedle with applicator 모식도.

그림 2. 만성염증피부질환 동물모델에서 dissolving candlelit-microneedle with applicator 효과 검증결과

논문링크 : https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202004873

Prog. Neurobiol, 2021

이병주 박사
(생리학교실)

김유진 박사
(생리학교실)

호원경 교수
(생리학교실)

신경계에서 일어나는 신경전달의 첫 단계는 신경 말단에서의 신경전달물질의 분비이다. 신경전달물질의 분비는 활동전압에 의해 유입된 칼슘을 매개로 일어날 뿐만 아니라 안정 상태에서 자발적으로도 일어나지만, 자발적 분비에 대해서는 그 기전이 잘 알려져 있지 않다. 생리학교실 세포생리학 실험실에서 최근 출판한 논문은 설치류 뇌의 다양한 부분에서 일어나는 자발적 분비의 특성에 대한 연구를 담고 있다. 특히 시냅스전세포말단에 존재하는 전압의존성 칼슘 통로와 이를 통해 세포 내부로 들어오는 칼슘 이온을 감지하는 vesicular sensor가 직접 혹은 간접적으로 소통한다는 분자생물학적 기전을 밝힘으로써 기존에 발표되었던 연구결과들을 일관성 있게 해석할 수 있는 바탕을 제시하였다. 본 연구는 신경전달물질의 자발적 분비가 일어나고 조절되는 다양한 기전을 제시하여 신경계 전체에 미치는 영향에 대한 지식의 폭을 넓혀줄 것으로 기대한다.

그림. 배양뇌세포, 뇌간의 배상와, 해마의 CA1, CA3의 신경 말단에서 칼슘 통로와 소포체와의 근접한 정도와 자발적 분비 기전과의 관계

논문링크 : https://doi.org/10.1016/j.pneurobio.2021.102182