American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 2021

김형준 교수
(분당서울대병원 호흡기내과)

곽낙원 교수
(서울대학교병원 호흡기내과)

임재준 교수
(내과학교실)

비결핵항산균 폐질환은 진단 시 표현형 및 그 이후의 경과가 다양하여, 진료 현장에서 어떤 환자를 언제 어떻게 치료해야 할지 고민되는 경우가 많다. 이 질환의 예후를 예측할 만한 객관적인 평가 도구가 있다면 판단에 도움이 될 수 있기에, 비결핵항산균 폐질환 환자의 사망을 예측할 새로운 점수 시스템을 고안하였다.

연구에 포함된 환자들은 비결핵항산균 폐질환으로 새롭게 진단된 20세 이상의 성인으로, 이 중 동아시아에서 가장 흔한 비결핵항산균 종인 Mycobacterium avium, M. intracellulare, M. abscessus subsp. abscessus, 또는 M. abscessus subsp. massiliense가 검출된 경우를 선별하였다. 유도 코호트에는 1,181명, 검증 코호트에는 377명의 환자가 배정되었다. 콕스 비례위험회귀모형을 활용하여 예후 예측 점수를 만든 결과, 체질량지수<18.5kg/m²(1점), 나이>65세(1점), 흉부 전산화 단층 촬영 상 공동(cavity)의 존재(1점), 상승된 적혈구 침강속도(erythrocyte sedimentation rate, 1점), 그리고 남성(1점)이 각각 독립적인 사망의 예측 인자로 선정되었다. 각 인자들의 영문 첫 글자를 활용하여 이 점수를 BACES(body mass index, age, cavity, erythrocyte sedimentation rate, sex)라고 명명하였다. BACES 점수의 Harrell’s C-index는 점수 유도 코호트에서 0.812 (95% 신뢰구간 0.786–0.837), 점수 검증 코호트에서 0.854 (95% 신뢰구간 0.797–0.911)로서 좋은 예후 예측 성능을 보여주었다. BACES 점수의 5년 사망률은 0점인 경우 약 1.2%, 5점인 경우는 약 82.9%로 추정되었다.

BACES 점수 체계는 비결핵항산균 폐질환에서의 첫 예후 예측 모델이라는 점에서 그 의의가 크며, 5가지의 변수들에 각 1점씩 배정되는 단순한 형식으로 현장에서 쉽게 활용 가능하다는 장점이 있다. 함께 출판된 사설에서 미국 메이요 클리닉의 Timothy R. Aksamit 교수는 본 BACES 점수가 진료현장에서 쉽게 사용 가능할 것이며, 추후 이를 활용한 후속 연구가 필요함을 제안하였다.

그림. BACES (body mass index, age, cavity, erythrocyte sedimentation rate, sex) 점수에 따른 비결핵항산균 폐질환 환자의 5년 사망률

논문링크 : https://www.atsjournals.org/doi/abs/10.1164/rccm.202004-1418OC

Nature Microbiology, 2021

조성엽 교수
(생화학교실)

면역관문저해제(immune checkpoint inhibitor)를 이용한 항암치료는 환자의 면역능력의 회복을 통해 암을 치료하는 방법으로, 최근 들어 다양한 암종의 치료에 사용하고 있다. 그러나 일부 환자에서는 면역항암치료에 저항성을 나타내므로, 면역항암치료의 효과를 증가시킬 수 있는 새로운 전략이 필요한 상황이다. 마이크로바이옴(microbiome)은 인체에 존재하는 미생물의 총합으로, 최근 들어 면역기능의 조절에 있어서 새로운 역할이 밝혀지고 있다. 본 연구에서는 항암면역치료의 효과를 증진시킬 수 있는 면역조절 마이크로바이옴을 발굴하고, 다양한 오믹스(omics) 기법을 통해 작용 기전을 연구하였다. 화학항암제 및 면역항암제에 대한 반응군과 비반응군 폐암 환자의 분변 분석을 통해 Bifidobacterium bifidum이 반응군에서 증가되어 있음을 확인하고, 동물실험을 통해 Bifidobacterium bifidum의 면역항암치료 증진 효과가 균주(strain) 특이적으로 나타남을 확인하였다. 또한, 유전체, 전사체 및 대사체 분석을 통해 특정 Bifidobacterium bifidum 균주에 의한 인터페론 감마(interferon-γ) 활성화가 항암면역반응 증진에 중요한 요소임을 확인하였다. 본 연구를 통해 마이크로바이옴의 특정 균주를 이용하여 항암면역치료 효과를 증진시킬 수 있는 새로운 전략을 제시했다는데 의의가 있다.

그림. 다양한 오믹스 기법을 통한 작용기전 연구. 폐암 환자의 분변 분석과 동물실험 및 유전체 분석을 통한 항암면역반응 확인.

논문링크 : https://www.nature.com/articles/s41564-020-00831-6

인간줄기세포 효능인자 발굴, 좌골신경결손 모델에서 치료효능 입증

Biomaterials, 2021

이은주 교수
(내과학교실)

김효수 교수
(내과학교실)

현재 재생의료 분야에서 가장 많이 사용되는 세포는 인간-중간엽-줄기세포이다. 이식 후 거부반응을 피하는 성질이 있으며, 이로운 생체인자를 많이 분비하고, 염증을 억제하는 성질이 있기에, 여러 질환의 치료 목적으로 사용되고 있다. 단, 세포치료제로서 상용화하기 위해서는 많은 세포를 확보해야 하는데, 체외에서 여러 번의 계대 배양이 필요하다. 그런데 이 과정에서 세포의 기능이 저하되고 세포 노화가 초래된다. 보건복지부가 지원하는 ‘서울대학교병원 연구중심병원 프로그램의 바이오치료제 개발 유닛’의 김효수-이은주 교수 연구팀은, 중간엽-줄기세포의 상용화에 걸림돌로 작용하는 상기 한계점을 극복하는데 수년간의 연구를 집중한 결과, 중간엽-줄기세포의 활성을 향상시키는 인자인 엔도텔린1(Endothelin-1)을 발굴하였다. 이러한 결과를 바이오분야 최고수준의 잡지인 Biomaterials (임팩트지수 12.48)에 게재하였다.

연구팀은 먼저 치료효능이 좋은 중간엽-줄기세포를 선정하여 효능이 낮은 세포들과 유전자 발현을 비교 분석한 결과, 좋은 세포에서 다량 분비되는 활성인자인 Endothelin-1을 발견하였다. 그리고 Endothelin-1을 세포에 처치하면, 중간엽-줄기세포의 재생 치료 기능이 향상되는 것을 발견하였다. 즉, ① 체외 배양기에서 랫트의 척수와 중간엽-줄기세포를 공배양한 결과, Endothelin-1을 전처치한 세포를 공배양한 경우에, 척수의 신경성장이 대폭 촉진되었으며, ② 좌골신경결손 동물모델에서, 대조 세포치료 군에서는 절단된 신경이 재연결되지 않은 반면에, Endothelin-1을 전 처리한 중간엽줄기세포를 투입하면 절단된 신경이 재연결되면서 생쥐의 하지 기능이 회복되는 것을 입증하였다. 치료 효능이 향상되는 기전을 분석한 결과, 중간엽-줄기세포에 Endothelin-1을 처리하면, 염색체 조절 인자인 SMARC A4 와 D2를 통해서 염색체의 DNA 메틸화 상태가 감소하면서 유익한 유전자들의 발현이 증가함으로써, 세포의 재생 기능이 향상되는 것을 밝혔다.

본 연구를 수년간 추진해 온 김효수 교수는 본 연구 결과의 가치에 대해, “세포치료제 시장에서 가장 흔히 사용되는 인간-중간엽-줄기세포의 이용도가 예상외로 저조한 이유는 치료 효능이 밋밋한 탓이다. Endothelin-1과 같은 펩타이드를 이용한 간단한 방법으로, 중간엽-줄기세포의 치료효능을 향상시킨다면, 세포치료제 시장이 뜨거워질 것으로 예상한다. 즉, 생체내 치료효율을 극대화시킬 수 있는 간단한 방법을 개발했다는 중요한 의미가 있다.”고 하였다.

그림. Endothelin-1으로 전처치를 하면 중간엽줄기세포의 신경재생 효과가 증강됨. 체외 배양기에서 랫트의 척수와 Endothelin-1으로 전처치한 인간중간엽줄기세포를 공배양한 사진임. 엔도텔린을 처리하지 않은 보통의 간엽줄기세포에 비해서, Endothelin-1 전처치 간엽줄기세포는 신경세포 증식 효과가 탁월하였음.  

Red: NF-M(neuro-filament-M, 신경표지자)

Green: Hu(human nuclei, 인간세포표지자)

rat spinal cord ; 랫트의 척수

EDN1 pre-treated hBM-MSCs ; 엔도텔린1으로 전처치한 인간중간엽줄기세포

논문링크 : https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961221003367?via%3Dihub

Diabetes Care, 2021

장준영 교수
(울산의대 신경과학교실, 서울의대 2005년 졸업)

한문구 교수
(신경과학교실)

뇌경색 급성기에 고혈당은 폐색된 혈관의 재개통과 재관류를 방해하고, 뇌조직 손상과 재관류 손상을 증가시켜 기능 회복에 불량한 영향을 미치고 사망률을 증가시키는 것으로 알려져 있다. 그러나 당뇨가 동반되어 있는 뇌경색 환자들 중 급성 큰동맥 폐색으로 동맥내 재관류 치료를 시행 받은 환자를 대상으로 혈당 조절 수준에 따른 신경학적 기능 회복 정도와의 관련성을 본 연구는 많지 않다. 본 연구에서는 국내 뇌졸중 다기관 코호트인 Comprehensive Registry Collaboration for Stroke in Korea (CRCS-K) 환자들을 대상으로 입원 시점에서의 당화혈색소 수준으로 정의되는 병전 혈당 조절 수준과 조기 신경학적 악화, 기능 회복과의 관계를 밝히기 위한 연구를 수행하였다. 병전 혈당 조절 수준이 불량할수록 뇌경색 병변의 확장이나 출혈 변환 발생을 포함하는 조기 신경학적 악화 발생 위험이 증가하였고, 3개월째 불량한 기능 회복과 관련이 있었다. 병전 당화 혈색소 수준을 7.0% 이하로 조절하는 것이 재관류 치료를 시행 받은 뇌경색 환자의 기능 회복을 좋게 하는데 도움이 되었고, 이러한 관련성은 나이, 성별, 뇌경색의 아형, 정맥내 혈전용해제 투여 여부, 재개통 정도, 재관류치료 시기와 무관하게 유의하였다. 본 연구팀은 최근에 당뇨가 동반된 뇌경색 환자를 대상으로 뇌경색의 아형별로 복합 심혈관 사건 발생 위험성을 최소로 하는 혈당 조절 수준이 다를 수 있음을 시사하는 결과를 발표하기도 하였다. 이러한 연구 결과들을 통해 당뇨가 동반된 뇌경색 환자들에게 좀 더 특화된 혈당 조절을 할 수 있는 계기가 마련되기를 기대한다.

그림 1. 병전 당화 혈색소 수준과 신경학적 기능 회복 정도의 관계.

그림 2. 병전 당화 혈색소 수준의 신경학적 기능 회복 정도에 미치는 영향은 나이, 성별, 뇌경색의 아형, 정맥내 혈전용해제 투여 여부, 재개통 정도, 재관류치료 시기와 무관하게 유의하였다. 

논문링크 : https://care.diabetesjournals.org/content/early/2021/07/01/dc21-0271

J Cachexia Sarcopenia Muscle, 2021

김원 교수
(내과학교실)

구보경 교수
(내과학교실)

서울특별시보라매병원 내과 연구팀이 비알콜성지방간질환과 근감소증을 동시에 가지고 있는 환자는 사망 위험이 크게 상승한다는 내용의 연구결과를 최근 발표했다.  

근감소증은 근육량 및 근력이 크게 저하된 상태로, 노년층의 건강을 악화시키는 주요 위험인자이며, 당뇨병, 대사증후군, 심혈관질환의 위험을 높이는 것으로 알려져 있다. 비알콜성지방간질환은 비만, 당뇨병 등의 만성질환이 증가하면서 그 유병률이 함께 증가하고 있다. 근감소증과 비알콜성지방간질환은 인슐린 저항성과 만성 염증이라는 공통된 발병원인을 공유하고 있기 때문에 비알콜성지방간질환을 가진 고령자의 경우 근감소증도 함께 가지고 있을 가능성이 있다. 

보라매병원 교수 공동 연구팀(소화기내과 김원 교수, 내분비대사내과 구보경 교수; 제1저자, 문준호 전임의)은 2008년 1월부터 2015년 12월까지 국민건강영양조사(KNHANES)에 등록된 28,060명(평균 나이 50.6세)의 임상데이터 및 사망자료를 분석해 비알콜성지방간질환 및 근감소증이 환자의 사망률에 미치는 영향을 연구했다. 연령과 성별, 만성질환 등 교란변수를 보정한 다변량 분석 결과, 비알콜성지방간질환과 근감소증을 함께 가지고 있는 경우, 사망 위험이 크게 상승하는 것으로 나타났다. 근감소증 또는 비알코올 지방간이 진단된 단일질환군은 건강한 대조군보다 사망위험이 각각 1.4배, 1.5배 상승하는 것으로 확인되었는데, 두 질환이 모두 진단된 경우에는 사망 위험이 무려 2.2배 상승했다. 이는 간섬유화를 보정해도 유의한 결과였다 (그림).

본 연구는 우리나라를 대표하는 자료를 기반으로 비알콜성지방간질환과 근감소증이 사망률에 미치는 영향을 입증하였다는 것에 큰 의의가 있으며, 비알콜성지방간질환 및 만성 대사질환을 가진 경우, 근력운동의 중요성을 보여준다. 이번 연구결과는 노인의학 분야에서 최고 권위를 가진 국제학술지인 ‘악액질, 근감소증과 근육 저널(Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle)’에 2021년 8월 게재됐다.   

논문링크 : https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/jcsm.12719

Cell Reports, 2021

김원 교수
(내과학교실)

미생물 감염 기간 동안 감염성 병원체에 비특이적인 bystander CD8+ T세포는 인터루킨 15 (IL-15)에 의해 활성화될 수 있다. 그러나 bystander-활성화 CD8+ T세포의 조직 회귀 특성은 아직까지 명료하게 규명되지 못했다. 본 연구에서는 IL-15가 CD8+ T세포에서 케모카인 수용체의 발현과 이동에 미치는 영향을 조사하였다. IL-15는 T세포 수용체 (T cell receptor; TCR) 자극 없이 기억 CD8+ T세포에서 CCR5 발현을 증가시키고 CCR5 의존적 이동을 증가시켰다. IL-15에 의해 유도된 CCR5의 발현 증가는 TCR 자극에 의해 소실되며, 이는 bystander-활성화 CD8+ T세포에서 CCR5 발현이 증가된다는 것을 시사한다. 또한, CCR5 신호는 IL-15으로 처치된 기억 CD8+ T 세포에서 증식과 세포독성 단백질 발현을 다소 증가시켰다. 이를 실제 임상 상황에 적용해 보았을 때 bystander-활성화 CD8+ T 세포에서 CCR5의 발현 증가는 급성 A형 간염 환자의 심각한 간 손상과 관련이 있음을 확인할 수 있었다. 종합적으로, IL-15에 의한 CCR5의 발현 증가는 bystander-활성화 CD8+ T 세포의 이동을 매개한다는 것을 알 수 있었다.

본 연구를 통해 IL-15에 의해 유도된 CCR5에 의해 bystander-활성화 CD8+ T 세포의 이동이 매개되고, CCL5/CCR5 상호작용이 IL-15에 의해 유도된 bystander-활성화 CD8+ T 세포의 증식과 세포독성을 증가시킴을 확인하였다. 본 연구는 bystander-활성화 CD8+ T 세포가 어떻게 염증 부위로 이동하여 급성 바이러스 감염 시 면역병리학에 어떻게 기여하는지에 대한 이해를 돕는 중요한 중개의학적 의의를 갖는다. 이번 연구는 국제학술지 Cell 자매지인 ‘Cell Reports’에 7월 27일 온라인판으로 게재되었다.

그림. 급성 A형 간염에서 면역병리학적 간손상 기전. IL-15는 기억CD8+ T세포의 TCR-비의존적 bystander 활성화를 유도함. IL-15는 기억 CD8+ T세포에서 CCR5 발현을 증가시키고, CCL5 매개 이동을 증가시킴. 급성 A형 간염 동안 CCR5는 bystander-활성화 CD8+ T세포에서 발현이 증가하고 간손상과 연관성을 보임. 

논문링크 : https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109438

Biomaterials, 2021

전윤희 연구원
(의과학과)

이동섭 교수
(의과학과)

항암면역요법은 획기적인 가능성에도 불구하고 실제 암 환자 중에서는 평균 10~20% 정도의 환자에만 적용 가능하다. 면역요법이 듣지 않는 대부분의 암 환자를 치료하려면 암특이 T세포를 더욱 강력하게 활성화시킬 수 있는 방법이 필요하다. 본 연구는 몸속에서 나노복합체를 형성하는 광역학물질을 제작하여 암조직에 선택적으로 농축시키고, 레이저를 이용한 광학 에너지를 조사하여 광역학반응을 일으켜 암조직의 저산소증을 증폭시키고, 저산소증 상태에서 활성화되는 치료제를 병행하여, 암특이 T세포를 매우 효과적으로 활성화시켜서 PD-1 항체에 반응하지 않는 삼중음성유방암모델의 원발암과 전이암을 치료하는데 성공하였다. 따라서 본 연구는 기존 PD-1 요법이 듣지 않는 대다수의 암 환자를 대상으로, 암특이 면역반응을 매우 강력하게 활성화시켜서 PD-1 요법에 반응하여 치료 가능한 상태로 만들 수 있는 가능성을 제시하였다. 

그림. 본 연구 내용의 모식도 

논문링크 : https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2020.120430