이정표 교수(내과학교실)

1. 연구실 소개
보라매병원 신장내과, 신장 면역학 섬유화 연구실은 서울대학교 의과대학 내과학교실과 의과학과 신장연구소 소속으로 보라매병원 희망관 2층 신장내과 외래 임상연구실과 사랑관 지하 2층 기초연구실험센터에 위치합니다. 연구실은 저와 이정환 교수 2인의 교수진을 비롯하여 전임의 1명, 임상연구간호사 3명으로 구성된 임상연구팀과 박사 후 연구원 1명, 석사 연구원 1명, 전문 연구원 2명의 기초-중개의학 연구팀으로 구성되어 있습니다. 보라매병원 신장내과 신장 면역학 섬유화 연구실은 2012년 4월 보라매병원 전임상실험실이 개소된 직후에 운영을 시작하여 2020년 12월 현재 모두 10명의 작지 않은 규모의 연구실로 성장하였으며, 연건 및 분당의 신장내과 연구실과 서울대학교 의과대학교 생화학교실, 서울대학교보건대학원, 한국기초과학지원연구원, 헬릭스미스, 바이오그래핀 등 다수의 외부 연구실과 협력 연구를 진행하고 있습니다.

2. 연구 내용 소개
만성콩팥병은 다양한 원인으로 콩팥의 손상이 발생하여 장기적으로 콩팥의 기능이 감소하는 질환으로 특이적인 치료법이 아직 충분하지 못한 상태입니다. 신장 섬유화는 만성콩팥병의 진행에 매우 중요한 병태생리학적인 요인으로 신장 섬유화의 악화 정도가 콩팥기능의 비가역적인 소실과 밀접하게 관련이 있어 신장질환 치료의 목표로 주목을 받고 있습니다. 보라매병원 신장내과 신장 면역학 섬유화 연구실은 다양한 신장질환 세포 및 동물모델을 확립하여 급성신손상 및 만성콩팥병의 발생 및 진행에 관련된 기초실험연구를 활발하게 진행하였습니다.

페리오스틴(periostin)은 상피세포의 부착과 이동에 관여하는 단백물질로 조직의 재생과 섬유화에 작용하는 것이 알려져 있었지만 신장질환에서의 의미는 잘 알려져 있지 않았습니다. 일측요관결찰 및 허혈유도 신장 섬유화 마우스 모델을 확립하여 섬유화 조직에서 페리오스틴의 발현이 증가하는 것을 확인하였으며, 페리오스틴 유전자 적중(Knock-out) 마우스에서 신장 섬유화를 유도하였을 때 페리오스틴 발현 및 신장 섬유화의 진행이 완화된다는 사실을 밝혀 페리오스틴이 신장 섬유화 및 만성콩팥병으로의 진행에 중요한 역할을 하고 있음을 증명하였습니다. 최근에는 신장질환에서 RNA 메틸화 차이에 의한 유전자 발현의 조절이 신장질환의 발현 및 진행에 미치는 영향에 대하여 탐구를 시작하였습니다.

2017년도부터는 보건산업진흥원 질환극복기술개발 과제에 선정되어 cMet 수용체 자극 항체 치료제의 신장질환 치료효과를 검증해 보았습니다. 기존에 간세포성장인자(Hepatocyte growth factor)는 TGF-β1 활성화에 의한 섬유화 과정을 억제시킬 수 있는 단백물질로 신장질환을 포함한 섬유화를 동반한 다양한 질환에서 치료제로서 주목을 받았으나 생물학적인 반감기가 12시간 이내로 짧아 효용성이 떨어지는 단점이 존재하였습니다. cMet은 간세포성장인자의 수용체로서 간세포성장인자가 cMet 수용체에 결합하여 세포의 성장, 형성, 운동성 및 생존과 관련하여 다양한 역할을 수행하며, 종양의 발달과 예후와 밀접하게 연관되어 있다고 알려져 있습니다. 공동연구기관인 헬릭스미스를 통해 반감기가 1주 이상으로 확인된 cMet 수용체 자극 항체 치료제를 제공받아 본 연구실에서 확립된 다양한 신장질환 실험 모델에서 항체 치료제의 효과를 검증하였습니다. cMet 항체 치료제를 허혈 유도 급성신손상 모델에 적용하였을 때 급성신손상의 기능적인 호전과 함께 신장세포의 세포사멸이 호전되는 것을 확인하였으며, 만성콩팥병 섬유화 모델에서 적용하였을 때 조직의 염증반응과 신장 섬유화가 의미 있게 호전되는 사실을 증명할 수 있었습니다. 이 외에도 공동연구기관으로부터 참다래 및 기타 천연물 의약품을 제공받아 신장세포 항산화 효과 및 항염증 효과와 신장질환 개선 효능에 대하여 연구를 진행하고 있습니다. 최근에는 그래핀 기반 나노물질의 생물학적 효능에 대하여 탐색을 진행하면서 그래핀 양자점이 만성콩팥병 신장질환 모델에서 TGF-β1-Smads 경로의 조절을 통해 산화성 스트레스와 염증반응의 정도를 줄이고 신장 섬유화를 완하시키는 결과를 확인하고 논문으로 보고하였습니다.

연구실의 또 다른 강점 중의 다양한 신장질환 환자 임상 코호트 자료를 활용한 중개의학 연구입니다. 공동연구기관과 협력하여 사구체신장염, 당뇨-신장병, 급성신손상, 신장이식 등 대표적인 신장질환 환자군의 코호트 자료를 구축하고 있으며, 소변 등의 인체시료를 활용하여 생체지표가 신장질환에서 가지는 다양한 임상적인 의미를 탐구하고 있습니다. 대표적으로 80명의 미세변환 신증후군 환자와 43명의 국소분절성 사구체경화증 환자의 요대사체 분석을 통하여 사구체신염 환자에서 뇨중 미오-이니시톨의 농도가 증가하며, 이것의 농도 증가가 사구체여과율의 감소 밀접한 관련성이 있는 사실을 새롭게 확인하였습니다. 반면에 국소분절성 사구체경화증 실험모델에서 미오-이노시톨을 적용하였을 때 병태생리적 손상이 줄어드는 것을 확인하여 미오-이노시톨이 신장질환의 손상에 대한 보상기전으로 증가할 수 있다는 가설을 제시할 수 있었습니다.

최근에는 환경 신장학 분야에도 새롭게 관심을 갖고 서울대학교 보건대학원과 다양한 공동연구를 진행하고 있습니다. 대기오염 자료를 확보하여 기존의 만성콩팥병환자 코호트와 병합하여 미세먼지의 농도 증가가 말기신부전 투석환자의 사망과 밀접한 관련성이 있음을 보고하였습니다. 또한, 미국 국민건강영양조사 공개자료를 메타분석 기법을 활용하여 분석하여 262가지의 환경노출 화학물질 중 7가지의 화학물질이 만성콩팥병 발생의 위험성을 높이며, 기존에 알려진 납과 카드뮴 이외에 퓨란 등의 휘발성유기화학물질이 새로운 위험요인으로 작용할 수 있음을 증명하였습니다. 2020년 6월 이후에는 코로나19 유행 이후 만성콩팥병 환자의 위험인식 수준의 차이에 따라 개인의 생활 방식 및 환경화학물질 노출 수준에 차이가 발생하고 이에 따라 신장병의 예후가 달라질 수 있다는 가설을 세우고 다기관 전향적 코호트 연구를 진행하고 있습니다.

저희 연구실은 콩팥병의 다양한 위험요인을 확인하고, 위험 요인에 따라 신장 손상 및 신장 섬유화가 일어나는 병태생리학적 기전을 탐구하며, 기초연구를 바탕으로 확인된 다양한 신장질환 치료제의 효과를 검증하는 것을 목표로 연구를 진행하고 있습니다. 뚜렷한 목표를 가지고 있으며 구성원의 연구에 대한 열정이 뛰어나 연구 진행의 추진력이 높다는 점이 강점입니다. 국제신장학회 통계에 따르면 2017년 기준 세계적으로 대략 8억6천만명의 환자들이 콩팥병으로 고통받고 있지만 상당수에서는 적절한 진단과 치료를 받지 못하는 경우가 많다고 합니다. 신장질환에 대한 관심이 높은 여러 교수님과 연구자 및 학생선생님들과 앞으로도 다양한 연구를 수행해 나갈 수 있기를 희망합니다.

<연구실 단체사진>