[연구동향]

Distinct signatures of gut microbiome and metabolites associated with significant fibrosis in non-obese NAFLD

Nat. Commun., Published: 05 October 2020


김 원 교수(내과학교실)

김원 교수(내과학교실) 연구팀은 한국인 비알코올 지방간 인체 코호트 및 관련 동물모델 실험을 이용하여 장내 마이크로바이옴과 미생물 대사체의 지방간 및 간섬유화 진행에 대한 인과관계를 규명하고, 그 중 루미노코쿠스 파에시스 (Ruminococcus faecis) 균주를 통한 비알코올 지방간의 완화 효과를 규명하였다.

본 연구에서는 비알코올 지방간 대상자와 정상 대조군을 인체 비만도에 따라 나누고 장내 마이크로바이옴, 장내 미생물 대사체, 숙주 유전체를 포함한 다중오믹스 분석을 실시하였다. 이를 통해, 특히 한국인 및 아시아인에게서 많이 발생하는 마른 (non-obese) 비알코올 지방간의 발생 및 간섬유화의 진행에, 베일로넬라시에 (Veillonellaceae)와 루미노코카시에(Ruminococcaceae)의 장내미생물과 미생물 유래 2차 담즙산 및 단쇄 지방산 대사체가 주요한 역할을 함을 규명하였다.

한국인과 서양인 검증 코호트 모두에서 이들 장내 미생물과 미생물 대사체를 비알코올 지방간의 바이오마커로 활용하여 지방간의 예측도가 기존 바이오마커 대비 크게 증가함을 확인하였다. 뿐만 아니라 비알코올 지방간을 유도한 동물 모델에서 장내 공생균 루미노코쿠스 파에시스(Ruminococcus faecis) 투여 시, 혈중 간손상 지표 ALT의 감소, 간섬유화도 감소 및 간섬유화 유전자 발현 감소 등의 비알코올 지방간 완화 효과를 규명함으로써 장내 미생물과 지방간 섬유화 사이의 인과관계를 분명하게 증명할 수 있었다.

본 연구결과를 통해 특정 장내 미생물과 미생물 대사체가 비만도에 따른 비알코올 지방간 질환의 진행에 미치는 영향 및 장-간 축(gut-liver axis)을 통한 질환 완화 효과를 규명함으로써, 보라매병원 김 원 교수 연구팀은 관련 약물 특허 확보 및 장내 마이크로바이옴 기반 비알코올 지방간 치료 신약을 향후 개발할 수 있을 것으로 기대하고 있다. 이번 연구는 국제학술지 ‘네이쳐 커뮤니케이션즈 (Nature Communications)’에 10월 5일 온라인판으로 게재되었다.


그림. 비만도에 따른 비알코올성 지방간과 장내 마이크로바이옴 그리고 대사체의 커뮤니티 분석 
간섬유화와 장내 마이크로바이옴 그리고 대사체의 상관관계를 비만도에 따라 비교분석하여,
루미노코카시에와 베일로넬라시에 과에 해당하는 장내 마이크로바이옴이 간섬유화와 각각 유의적인 상관관계를 보임

논문링크
https://www.nature.com/articles/s41467-020-18754-5

Radiological assessment schedule for high-grade glioma patients during the surveillance period using parametric modeling

Neuro-Oncology. 2020


박철기 교수 (신경외과학교실)​ 

일반적으로 악성신경교종의 치료는 여느 암과 같이 수술, 방사선치료, 항암치료가 복합적으로 적용되는 프로토콜로 이루어진다. 문제는 이러한 표준치료를 모두 종결한 후에 주기적으로 MRI를 촬영하면서 추적 관찰을 해야 하는데 아직까지 모든 임상진료 현장에서는 의사의 주관적인 판단에 의해 임의로 MRI 촬영 스케쥴이 정해지고 있는 현실이다. 따라서 어떤 간격으로 MRI를 촬영해야 적절한지에 대한 명확한 근거를 확보하기 위해 서울대학교병원에서 치료받은 277명의 악성신경교종 환자의 표준치료 후 무진행생존(progression free survival) 커브를 piecewise exponential estimation이라는 수학적 모델링 기법을 통해 표준화한 뒤 (그림 1), 진행하지 않고 남아 있는 환자의 10%가 진행하는 시점을 cutoff value로 하여 구해진 일정 간격으로 등분화 된 시점을 MRI 추적 관찰 시점으로 정의해 적절한 MRI 추적 관찰 스케쥴을 제시하였다. 특히 조직학적 진단, 유전자적 진단, 잔여종양유무에 따라 환자를 재분류하여 각각의 경우에 따라 맞춤형 스케쥴을 제시하여 실질적으로 임상에서 바로 적용이 가능하도록 하였다 (그림 2). 이 연구 결과는 방법론적으로 MRI뿐 아니라 다른 여러 암의 추적관찰 스케쥴링에도 유용하게 사용될 수 있기 때문에, 적절한 원하는 무진행생존 데이터를 이용해 진행 상황에 대한 curoff value를 임의로 정하여 스케쥴링을 해볼 수 있도록 모델링에 대한 R script를 논문에 공개하였다.

그림 1. 교모세포종에서 progression curve를 piecewise exponential modeling으로 표준화한 뒤
남아있는 환자의 10%가 진행할 것으로 예측되는 시점을 정의하여 얻은 MRI 추적 관찰 시점의 예시

그림 2. 악성신경교종에서 표준치료 후 조직학적 진단, 유전자적 진단, 잔여종양 유무에 따라 적절한 MRI 추적 스케쥴을 제시한 결과.

논문링크
https://academic.oup.com/neuro-oncology/advance-article/doi/10.1093/neuonc/noaa250/5948534

Phase II Study of Avelumab in Patients with Advanced Hepatocellular Carcinoma Previously Treated with Sorafenib

Clinical Cancer Research 2020 


이경훈 교수(내과학교실) 이대원 교수(내과학교실) 

간암 환자는 80% 이상에서 간경변이 동반되어 있어 간 기능 및 전신 상태가 저하되어 있는 경우가 많다. 또한 전통적인 항암제 치료에 내성을 보여서 치료 약물 개발이 어려운 대표적인 질병 중 하나이다. 2008년 multiple kinase inhibitor인 sorafenib (상품명 넥사바)의 효과가 입증된 이래 현재까지도 가장 널리 사용되는 1차 치료제이다. sorafenib 치료 이후에는 regorafenib, cabozantinib, ramucirumab 등이 효과를 보이나, 더 안전하고 효과적인 약제를 찾기 위한 연구가 여전히 절실한 분야이다.

서울대학교병원 종양내과 이경훈, 이대원 교수는 sorafenib 치료에 실패한 진행성 간암 환자를 대상으로 avelumab (PD-L1 억제제로 암세포의 면역회피 기전을 극복하는 면역항암제)의 효과와 안전성을 규명하기 위한 단일 기관 2상 연구를 계획하고 진행했다. 30명의 환자가 등록되었으며 3명(10%)의 환자에서 현저한 종양 축소 반응(partial response)을 보였으며 22명의 환자에서 질병이 조절되었다 (disease control rate 73.3%). 연구자들은 또한 면역항암제 반응의 예측인자를 찾기 위해 대표적인 4가지 항체 (22C3, SP263, SP142, E1L3N)를 사용하여 PD-L1 단백 발현을 조사하였고 여기에서는 약제 반응과 관련성을 찾을 수 없었으나, 과거 sorafenib 치료 반응이 avelumab 치료에도 영향을 미칠 수 있음을 확인했다.

이와 같이 최근 간암에도 면역항암제가 점차 도입되고 있어, 기존에 사용되던 표적치료제와 면역항암제를 어떤 환자에게 우선 적용할지, 효과적인 병용 전략이 있을지 등에 대한 연구가 지속적으로 필요하다.

그림. sorafenib 치료에 실패한 진행성 간암 환자에서 avelumab 단독 요법의 (A) 무진행 생존기간 (B) 전체 생존기간 그래프

 

논문링크
https://clincancerres.aacrjournals.org/content/early/2020/11/02/1078-0432.CCR-20-3094

Association of Metabolic Risk Factors With Risks of Cancer and All-Cause Mortality in Patients With Chronic Hepatitis B

Hepatology. 2020


이윤빈 교수(내과학교실) 이정훈 교수(내과학교실)

만성 B형간염은 전세계에 2억명 이상의 많은 환자가 앓고 있고 우리나라가 속한 아시아 지역에서 특히 흔한 질환이다. 간경화, 간암을 일으킬 수 있어 의학뿐만 아니라 사회경제적으로도 매우 중요한 질환이다. B형간염 바이러스의 증식을 억제하는 경구용 항바이러스제가 개발되어 만성 B형간염 환자에서 널리 사용되고 있으나 간암 발생 위험이 여전히 높아 간암의 위험요인을 알아내고 이를 관리하는 치료 방침의 개발이 반드시 필요하다. 서울대학교병원 소화기내과 이윤빈-이정훈 교수 연구팀은 건강보험공단 빅데이터 자료를 이용하여 약 30만명의 만성 B형간염 환자에서 간암을 비롯한 암 발생과 사망 위험을 분석하였다. 비만, 고혈압, 당뇨병 및 고콜레스테롤혈증과 같은 대사 관련 위험요인에 따른 간암, 비간암 발생과 사망 위험을 보았을 때 대사 관련 위험요인을 많이 가진 환자일수록 암 발생 위험과 사망위험이 증가하는 것을 확인하였다(그림). 이러한 결과는 5년 이상 장기간 경구용 항바이러스제를 복용하고 있는 환자에서도 동일하게 나타났다.

이 연구는 만성 B형간염 환자가 많은 우리나라의 국가 전체 환자를 대상으로 한 대규모 연구로서 만성 B형간염 환자의 예후 암 발생 위험을 낮추고 생존율을 향상하기 위해 항바이러스제 치료에 더해 대사 관련 위험인자에 대한 선제적 평가 및 관리가 중요하다는 것을 시사한다.


그림. 만성 B형간염 환자에서 대사 관련 위험요인 수에 따른 간암, 비간암 발생률 및 사망률 

논문링크
https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/hep.31612

Changes in treatment for multidrug-resistant tuberculosis according to national income

European Respiratory Journal 56: 2001394


곽낙원 교수(서울대학교병원 호흡기내과, 제1저자)  임재준 교수(내과학교실, 교신저자)    

다제내성결핵 (Multidrug-resistant tuberculosis)은 전세계적으로 매년 500,000명이 감염되고 있지만 치료 성공률은 약 60%에 불과하여, 세계보건기구는 다제내성결핵을 “전 세계 공중 보건의 위협”으로 보고 있다. 그러나, 지난 20년간 MDR-TB의 치료는 큰 발전을 경험했다. 퀴놀론 계열 항생제가 광범위하게 보급되었고, 리네졸리드와 클로파지민과 같은 항생제가 다제내성결핵 치료에 도입되었으며, 무엇보다도 베다퀼린 및 델라마니드와 같은 신약이 개발되었다. 이 연구는 지난 15년간 약제 사용 및 치료 성공률이 각 국가의 경제 수준과 치료 시점에 따라 어떻게 변화하는지를 살펴보았다.

서울의대 연구진은 캐나다 맥길 대학교의 연구진과 함께 2001년부터 2015년 사이에 전 세계 37개국에서 다제내성결핵으로 진단받은 9,036명의 환자를 분석하였다. 진단시점 (2001-2003년, 2004-2006년, 2007-2009년, 2010-2012년, 2013-2015년)과 국가의 소득 수준 (고소득/중상위소득/중저소득 및 저소득)에 따라 환자를 분류한 후, 시간 경과 및 소득 수준에 따라 약제 사용과 치료 성공률의 변화를 분석하였다. 새로운 계열의 퀴놀론, 리네졸리드, 그리고 베다퀼린은 전세계적으로 시간이 지남에 따라 널리 보급되기 시작하였으나, 초기 9년간은 중상위소득 국가에서 이러한 약제는 가장 적게 사용되었다. 이들 약제의 광범위한 사용과 함께 치료성공률은 중저소득 및 저소득국가는 60%에서 78%로, 중상위소득국가는 40%에서 67%로, 고소득국가는 73%에서 81%로 상승하였다. 그러나 약제 사용을 비롯한 여러 요인을 보정한 이후에도 치료 성공률은 고소득국가가 중상위소득국가보다 높았다.

이 연구의 결론은 다음과 같다. 다제내성결핵 치료에 중요한 약제는 국가 소득 수준에 따라 도입 여부가 달라지며, 중상위소득국가가 오히려 중저소득 및 저소득국가보다 중요 약제 사용이 적었다. 또한 새로운 약제의 도입으로 중상위소득국가의 치료 성공률이 어느 정도 향상되었지만, 이들 국가의 치료성공률은 여전히 고소득국가를 따라잡지 못하고 있다. 이는 단순히 약제 보급 외에도 전반적인 의료시스템의 수준이 다제내성결핵 치료 결과에 영향을 미치고 있음을 보여준다.

논문링크
https://erj.ersjournals.com/content/early/2020/06/08/13993003.01394-2020