[연구실소개]

분당서울대학교병원 망막 바이오 데이터 사이언스 연구단

박규형 교수 (안과학교실, jiani4@snu.ac.kr), 우세준 교수 (안과학교실, sejoon1@snu.ac.kr),
박상준 교수 (안과학교실, smartcow@hanmail.net), 주광식 교수 (안과학교실, joo_man@hanmail.net)
망막 바이오 데이터 사이언스 연구단(Retina Bio & Data Science Research Center)은 안과 질환 중 망막질환을 타겟으로 하여 새로운 질병 기전과 진단, 치료 방법을 규명하기 위하여 임상 연구와 기초, 중개 연구를 담당하는 연구팀이다. 4명의 분당서울대학교병원 안과 교수가 책임연구자로 연구를 주도하고 연구원 12명, 연구간호사 4명, 전임의 5명으로 구성되어 있다. 

망막질환은 실명의 주요 원인으로 나이관련황반변성, 당뇨망막병증, 포도막염, 유전성망막질환 등이 주요 연구와 치료의 대상이다. 망막질환은 안과임상의학뿐 아니라 다양한 생명과학 및 기술의 응용분야이기도 하다. 즉, 황반변성과 당뇨망막병증은 혈관질환의 일종으로 vascular biology 와 관련되어 있고 포도막염은 자가면역질환으로 면역학(immunology)과 관련되어 있다. 유전성망막질환은 유전학, 유전자치료, 재생의학, 신경과학과 관련 있는 다양한 테크놀로지가 융합된 분야이다. 망막질환은 최근 항체약물치료, 유전자치료가 임상에서 사용되며 연구자뿐 아니라 많은 제약, 바이오 회사들이 관심을 갖고 연구가 집중되는 분야이다.  

망막 바이오 데이터 사이언스 연구단은 안과 임상에서의 unmet need 에서 시작하여 모든 연구를 진행하며, 다양한 동물모델을 바탕으로 기초 및 중개 실험을 진행하며 생명과학분야 연구자들 및 바이오 분야 회사들과 활발한 공동연구를 진행하고 있다. 대표적인 동물모델에는 맥락막신생혈관(choroidal vascularization, CNV) 모델, 산소유발망막병증(oxygen-induced retinopathy, OIR) 모델, 눈약동학(ocular pharmacokinetics) 모델, 포도막염(uveitis) 모델을 갖추고 신약 후보물질들의  생체내 치료 효과와 약동학, 안전성을 평가 분석이 가능하다. 또한 AI 분야도 활발히 연구하여 데이터 사이언스 분야의 국내 최고 수준의 연구를 주도하고 있다. 본 연구팀의 가장 중요한 장점이자 특징은 특정한 방법론에 국한되지 않고, 관찰한 사실에 대한 가설을 증명하기 위해서 현대 과학에 앞서 나가는 모든 기술을 사용하고 있다는 점이다. 또한 4명의 교수가 다양한 분야의 연구를 독립적으로 수행하지만 서로간의 협업도 적극적으로 수행하고 있다는 점도 장점이다. 현재 진행 중인 연구에는 다음과 같은 연구들이 있다. 

항혈관제 (Anti-VEGF) 효능 평가 및 신약 개발 연구 

맥락막신생혈관 모델, 산소유발망막병증 모델을 활용하여 다양한 anti-VEGF 항체약물들과 신약후보물질들의 혈관억제 효능을 평가하고 망막질환(황반변성, 당뇨망막병증) 타겟 신약 개발 연구에 참여하고 있다. 또한 본 연구팀은 여러 희귀난치성 망막질환에 대한 drug repositioning 방식의 치료제 발굴, 망막 질환에 있어서 somatic mutation에 대한 연구를 계획하고 있다.

안구약동학연구와 안구약물전달시스템 개발 

본 연구팀은 안구약동학 분야에서 10년간 꾸준한 연구를 지속하여 세계적인 수준의 연구 성과와 노하우를 보유하고 있다. 이를 바탕으로 기존의 망막질환 치료제들의 단점인 짧은 안구 내 반감기를 극복하기 위해서 나노/마이크로파티클, 하이드로젤, 마이크로로봇 기술 등을 이용하여 안구 내 약동학을 개선하는 약물전달 제형을 개발하고 있다. 

망막하 섬유화 기전 분석 및 치료 연구 

빛 자극을 감지하는 시세포를 포함한 신경조직인 망막의 진행성 섬유화 반응은 실명의 주요 원인이 된다. 최근 습성 나이관련황반변성에서 항혈관내피성장인자 치료(anti-VEGF therapy)에도 불구하고 과도한 만성 섬유화는 실명의 원인이며, 현재까지 이에 대한 치료제는 전무한 실정이다. 본 연구실에서는 마우스 안구 섬유화 모델을 확립하고, transgenic mouse, conditional knockout mouse를 이용한 실험 과정을 통해, 발생학적 신호인자의 하나인 Hedgehog signaling 조절을 통한 만성 섬유화 반응 조절 기전 및 약제 개발 연구를 시행하고 있다. 


laser-induced subretinal fibrosis 모델에서 Gli1-MSC 세포의 sonic hedgehog signaling 억제를 통한 섬유화 억제 규명

안구의 편측성 및 근시 관련 조절 인자 연구 

일반적으로 20세 이후에는 안구의 길이 성장이 일어나지 않지만, 병적고도근시는 눈의 길이가 지속적으로 길어져서 시력 중심 부의 변성과 위축을 유발하여 실명을 일으키는 질환이다. 현재까지 수 많은 연구들이 진행되었지만, Collagen 단백질 관련 메커니즘 외에 안구의 길이 조절 메커니즘은 거의 알려지지 못했다. 매우 정밀한 안구 조절 기전 규명을 위해서 임상 양상 및 환자 혈액을 통한 whole exome sequencing 분석을 시작으로, RPE1 cell을 이용한 기전 연구, 제브라 피쉬 모델 연구, CRISPR-Cas9을 이용한 Knockout mouse 연구 및 RNA-sequencing을 통해서 MAPK pathway를 통한 강력한 안구 길이 조절 인자를 확인하고 이에 대한 연구를 진행하고 있다.


MAPK 관련 유전자 발현 확인

유전체 분석 연구 

나이관련황반변성, 당뇨망막병증, 근시, 중심성망막병증, 유전성망막질환에 있어서 많은 수의 환자 혈액 및 DNA샘플을 확보하여 다양한 국내외 연구 그룹들과 협업 연구를 진행하고 있다. Genome-wide association study (GWAS), Gene panel, direct sequencing, whole exome sequencing, RNA-seq 등의 다양한 방법을 통해서 원인 유전자와 그 변이를 선별하고, 필요 시 세포 및 동물에서 기능 연구 (in vitro & in vivo functional study)를 수행한다. 기존에 알려지지 않은 유전성 질환의 경우 Trio-based whole exome sequencing을 통한 자체적인 데이터 분석과 기능 연구를 통해서 새로운 유전자와 그 변이를 찾는 연구를 수행한다.

동아시아유전성망막질환 컨소시엄 연구 (East Asia Inherited Retinal Disease society, EAIRDs) 

한국, 일본, 중국을 포함한 동아시아 유전성망막질환 연구자들을 규합하여 다국적 컨소시엄(EAIRDs)을 구성하였으며 우세준 교수가 한국 연구자 리더를 맡고 있다. 구축된 환자-유전자 데이터베이스는 질환의 유전학적 기전 규명과 치료제 개발을 위한 임상시험의 기초가 될 것으로 기대된다. 

나이관련황반변성과 포도막염에서 마이크로바이옴 분석 

정상인과 나이관련황반변성, 포도막염 환자들의 체액 샘플에 대해 16s rRNA metagenomic sequencing 분석을 통해 질환의 병인이나 진행과 microbiome의 연관성 분석을 시행하고, 마우스 모델 구축 및 실험을 통해서 나이관련황반변성 및 포도막염의 발생 및 진행을 조절하는 microbiota 유래 대사체(metabolite)를 발굴하는 연구를 진행하고 있다.


환자 샘플에서 microbiome 분석 

국민건강영양조사 안검사 지원 및 질관리 (2017-2021) 

질병관리본부에서 수행하는 국민건강영양조사에서 시력, 안압, 굴절이상, 망막 및 녹내장 이상 등에 대한 국가 유병 통계를 확보하고 높은 수준의 안검사를 수행하기 위해 정책연구 용역사업을 발주하였고, 대한안과학회가 해당 사업을 진행하고 있다. 본 연구실의 박규형교수는 대한안과학회 역학조사위원회 위원장으로서 2016년부터 질병관리본부와 함께 국민건강영양조사의 안검사에 해당하는 사업을 조율하였으며, 2017년 해당 사업이 시작된 이래 사업의 책임연구자로 국가사업을 책임지고 있다. 또, 박상준 교수는 동위원회 간사로서 해당 사업의 세부과제 책임자 및 해당 사업에 대한 실무자로 사업에 매진하고 있다. 2017년 이후 5년여에 걸쳐 우리나라를 대표할 수 있게 표본추출 된 수진자들에게 안검사를 시행하고 있으며, 해당 사업의 결과로 얻어질 안검사 자료는 한국인 뿐만 아니라 전 세계인의 안질환의 유병률, 위험인자를 포함하여 안과학 전반에 대한 이해를 더 깊게 하는데 요긴하게 쓰일 것으로 생각한다. 

역학(Epidemiology), 비용(Cost), 성과(Outcome) 연구 

본 연구실은 인구 집단 내에서 건강과 질병에 영향을 미치는 원인, 행태, 효과 등을 연구하는 학문인 역학 연구도 활발하게 진행하고 있다. 먼저, 국민건강보험공단, 건강보험심사평가원 등의 청구자료를 이용한 연구가 가장 활발하게 진행되고 있다. 열공성망막박리, 망막정맥폐쇄, 중심망막동맥폐쇄, 나이관련황반변성, 급성폐쇄각 녹내장, 등 다양한 질환들에서 발생률 및 유병률에 대한 연구를 진행하였고, 이들 질환들의 위험인자에 대한 연구들, 다른 동반질환들에 대한 연구들도 활발하게 진행하여 약 22편의 SCI(E) 논문을 출간하였다. 청구자료뿐만 아니라, 국민건강영양조사, 중앙암등록자료 등을 이용하여 주요 망막질환 등에 대한 역학연구를 수행하고 있으며, 현재 10여 편 이상의 SCI(E) 논문을 출간하였다. 뿐만 아니라, 점증적 비용(incremental cost) 등의 의료 비용 분석, 질병의 효용(Utility) 측정 및 분석 등의 연구도 활발하게 진행하고 있다.

딥러닝 및 의료 영상 연구 

본 연구실은 딥러닝 및 의료 영상 연구도 활발하게 진행하고 있다. 먼저, 망막안저영상(Retinal Fundus Images)에서 딥러닝 지도학습을 위한 판독 자료를 모으기 위한 알고리즘을 개발하였으며, 이를 이용하여 10만장의 망막안저영상 각각에 대해서 서로 다른 3명의 안과 전문의가 영상의 질, 정상/비정상 여부, 이상소견 및 그 위치, 진단, 임상적 의미 등에 대해서 판독하여, 총 30만 건 이상의 자세한 판독정보를 구축하였다. 이 자료원을 이용하여 다양한 알고리즘을 개발하고 있으며, 그 중 일부는 실제 임상에서 사용할 수 있는 임상의사결정지원시스템 형태로 개발되어 식약처의 인허가를 앞두고 있고 해당 내용을 유수 학술지에 보고하였다. 또한, 망막안저영상에서 혈관을 추출하는 방법론을 개발하고, 이를 바탕으로 대규모의 혈관 분할 영상 자료원을 구축하고 있다. 이를 바탕으로 해외에 의존하고 있는 망막안저혈관 분석시스템을 대체하고, 나아가 사용하기 더 쉽고, 더 정확한 망막혈관분석시스템을 개발하고 있다. 뿐만 아니라, 망막단층촬영영상을 이용하여 영상의 분할 및 분류 등을 시행하는 연구도 진행하고 있다. 

공통 자료원 모델 구축 및 활용에 대한 연구 

의료분야에서 보다 큰 자료원을 이용하여 보다 많은 근거를 창출하고자 하는 노력은 계속되어 왔다. 본 연구실에서도 활발히 사용하고 있지만, 의료 영역에서 큰 자료원은 대표적으로 건강보험심사평가원의 청구자료 등이 포함된다. 그렇지만, 실제 환자의 진료기록이 아닌 영수증 정보이며, 검사 결과 등의 자료가 포함되어 있지 않고, 청구되지 않는 자료는 확인할 수 없는 등의 한계가 있다. 또한, 최근 무작위 대조 연구의 결과를 넘어 실제 임상환경(Real World)에서의 자료를 바탕으로 확인하는 근거(Real World Evidence)의 중요성이 강조되고 있다. 그렇지만, 개별 병원 및 의료기관 등의 의료정보시스템은 병원마다 다른 구조를 가지고 있으며, 개인정보보호 등의 이유로 의료기관 밖으로 반출이 불가능하다. 이러한 이유로, 각 의료기관의 자료를 공통의 자료원 모델(Common Data Model, CDM)로 변경하고, 이를 기반으로 다양한 임상연구들을 진행하고자 하는 노력들이 있다. 이러한 분산연구망(Distributed Research Network)을 목적으로 하는 공통 자료원 모델의 종류로는 여러 가지가 있으며, 국내에서는 Observational Health Data Science and Informatics (OHDSI)에서 제안하는 OMOP CDM이 널리 사용되고 있다. 그렇지만, OHDSI에서 제안하는 OMOP CDM은 안과 영역의 자료에 대한 충분한 자료원 모형을 제시하지 못하고 있으며, 안과 영역 자료의 특징들 – 좌우안의 구별, 검사결과보고 방법의 이질성, 약제 투여 경로의 다양성 및 이질성, 약제 노출 정도의 차이 – 을 전혀 반영하지 못하고 있다. 이에 따라, 안과 임상정보의 전자저장에 필요한 추출(Extraction), 변환(Transformation), 적재(Load)에 대한 모델을 정립하고, 필요한 경우 안과 자료에 대한 확장 모델을 개발하는 연구를 수행 중에 있다. 향후 이렇게 구축된 자료를 이용하여 기존의 자료원 (병원자료 혹은 청구자료) 등으로 하지 못했던 주요 안질환들의 실제 임상환경에서 임상 양상, 치료 부담, 비용 추정, 비용-효과 연구 등을 수행하고자 한다.


망막 데이터 바이오 사이언스 연구단 단체 사진