[연구동향]

Aberrant expression of CITED2 promotes prostate cancer metastasis by activating the nucleolin-AKT pathway

Nat Commun. 2018

박종완 교수(약리학교실)

전립선 암 전이를 치료하기 위해 그 동안 호르몬 치료와 화학적 요법을 개발하여 많은 시도가 이루어져 왔다. 하지만 효과적인 치료방법은 개발되지 못했고 전립선 암 전이 조절 기작은 완전히 밝혀지지 않았다. 본 연구는 CITED2가 전립선 암 조직에서 특이적으로 과발현 되어있는 것을 주목하였다. 이러한 발현량은 전립선 암 환자의 예후와 관련이 있었고 ETS 관련 유전자 (ERG)는 전립선 암 환자의 약 30% 이상 유전자 융합이 이루어져 있으며 그로 인해 ERG는 전립선 암에서 과발현 되었다. 

본 논문을 통해 ERG는 CITED2의 전사인자로 작용하며 이를 기전으로 CITED2가 전립선 암에서 증가된 원인을 제시하였다. ERG로 인해 과활성화된 CITED2는 PRMT5와 P300을 NCL로 안내하여 각각 di-methylation과 acetylation을 시킴으로써 NCL을 활성화시킨다. 놀랍게도, 활성화된 NCL은 핵에서 세포질로 이동하게 되고 세포질에서 AKT mRNA의 번역을 촉진시킨다. 이를 통해 CITED2-NCL 기전이 AKT를 활성화 시킴으로써 전립선암세포의 epithelial-mesenchymal transition을 촉진시켰고 이를 기반으로 전립선 암 전이가 촉진되는 것을 세포수준부터 설치류 실험과 나아가 환자 조직에서 CITED2가 전립선 암 전이를 촉진시킴을 밝혔다. CITED2는 전립선 암 전이 치료에 있어서 새로운 중요한 표적이 될 수 있을 것이라 기대된다.

 


전립선 암 전이에 관한 CITED2의 역할에 대한 모식도

https://www.nature.com/articles/s41467-018-06606-2

PHLI-seq: constructing and visualizing cancer genomic maps in 3D by phenotype-based high-throughput laser-aided isolation and sequencing

 Genome Biol. 2018

한원식 교수(외과학교실)

NGS와 유전체 분석기법의 발달로 인체조직 특히 암 조직에 대한 다양한 유전체 분석이 증가하고 있다. 그러나 조직 덩어리 전체를 갈아 넣어 핵산을 분리하는 방식으로는 어떤 변이가 공간적으로 어느 부위에 위치하고 있었는가 하는 정보를 얻을 수 없다. 최근 단일세포 단위의 유전자 염기서열 분석까지 가능해짐으로써 이러한 공간적 위치 정보를 보존할 수 있는 더 고해상도의 high-throughput 기술에 대한 요구가 높다. 기존의 laser capture microdissection 기술이 있지만 단일세포 단위를 분리하기에는 세포와 세포 내 핵산의 손상이 있어 적절하지 않다. 이러한 요구에 부응하기 위해 본 연구에서는 서울대 공대 권성훈 교수연구팀과 서울의대 유방암 연구팀의 공동연구로 펄스 레이저를 이용한 세포 분리와 수집장치를 개발하여 PHLI-seq이라 명명하였다. 

H&E 염색을 한 병리 슬라이드에서 원하는 부위의 세포를 (원격으로도 가능한 소프트웨어도 개발) 단일세포 해상도로 high-throughput 분리할 수 있으며 수집된 단일세포를 NGS DNA sequencing 하는 프로토콜을 개발하였다 (그림 1). 본 기술을 우선 HER2 양성의 유방암 조직에 적용하였으며, 한 환자의 병리 슬라이드에서 일정 간격으로 52개 암 부위에서 세포를 얻어 분석하였다. 그 결과 암세포의 진화적인 변화를 보여주는 세 개의 서로 다른 특징적인 변이들을 갖는 세포들을 찾을 수 있었고 이들은 공간적으로 서로 분리되어 있었다. 또 다른 유방의 상피내암 환자에서는 이 기술을 이용해 전체 암세포의 genomic landscape의 3차원적 재구성이 가능함을 보여주었다. 이 연구결과들은 향후 여러 종류의 암을 포함한 다양한 질환에서 공간적 위치 정보를 보존하며 원하는 위치의 세포들을 빠른 속도로 단일세포 분석을 하는 데에 적용되어 기초연구와 임상에서 폭넓게 응용될 것으로 기대된다.

 


그림 1. PHLI-seq 기술의 모식도.

 
그림 2. PHLI-seq 기술을 적용하여 HER2 양성의 유방암의 tumor heterogeneity를 보여줌 

https://genomebiology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13059-018-1543-9