[연구동향]
Rpd3L HDAC links H3K4me3 to transcriptional repression memory
Nucleic Acids Res. 2018
김혜영 교수(의과학과)
자연 상태에서 성장하는 세포들은 지속적인 외부 환경 변화에 적응하기 위해 필요한 유전자들의 발현을 증가시켜야 하는데, 특히 동일한 자극에 반복적으로 노출된 경우 세포들은 ‘전사기억(Transcriptional Memory)’을 통해 필요한 유전자들의 발현을 더욱 빠르게 증가시켜 보다 효과적으로 환경변화에 적응하는 것으로 알려져 있다. 본 연구팀은 세포 적응 과정에서 세포가 에너지 및 세포 내 자원 낭비를 최소화하기 위해서는 필요한 유전자의 발현은 촉진시키지만 반대로 불필요한 유전자들의 발현은 빠르게 억제되어야 한다는 점에 주목하였고, 불필요한 유전자의 발현을 효과적으로 억제시키는 ‘전사억제기억(Transcriptional Repression Memory: TREM)’ 현상을 세계 최초로 밝혀냈다. 또한 이러한 ‘전사억제기억’을 조절하는 후성 유전학적 인자로 히스톤 탈아세틸화효소(Rpd3L HDAC)를 발견하고 그 조절 기전을 명확히 규명했다.
‘전사억제기억’ 현상과 그 조절기전을 이해하는 것은 유전자 발현 조절의 새로운 패러다임을 제시할 수 있을 것으로 기대하며, 현재 면역활성, 면역억제의 관점에서 전사기억의 구체적인 작용원리를 이해하는 후속 연구를 진행 중에 있다.
https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gky573/5047279
EUS-Guided Biliary Drainage Versus ERCP for the Primary Palliation of Malignant Biliary Obstruction: A Multicenter Randomized Clinical Trial
Am J Gastroenterol. 2018
백우현 교수(내과학교실)
췌장암, 담관암을 비롯한 각종 악성종양으로 인한 심각한 합병증 중 하나가 악성 담관폐쇄이다. 이로 인하여 식욕부진, 전신 가려움, 발열, 통증, 황달 등의 증상이 발생하여 암환자 삶의 질을 저하시키고, 항암화학치료에도 차질을 줄 수 있다. 현재까지 악성 담관폐쇄에서 ERCP(Endoscopic Retrograde CholangioPancreatography, 역행성 췌담관 조영술)를 이용한 담관 배액술이 표준 치료로 정립되었으나 이전 수술로 인하여 해부학적 변형이 있거나 종양에 의한 십이지장 폐쇄가 있는 환자에게는 시술이 어렵고 실패할 가능성도 높다. 또한 ERCP를 이용하여 담관 내 스텐트를 삽입하는 담관 배액술 후 급성 췌장염, 급성 담관염, 급성 담낭염 등 시술 관련 합병증 발생 가능성이 있고, 향후 암이 진행하거나 이물질 등에 의하여 스텐트 기능 부전이 발생할 수도 있다.
이에 비하여 EUS(Endoscopic UltraSound, 초음파 내시경)를 이용한 담관 배액술은 이전 수술 또는 십이지장 폐쇄 때문에 ERCP를 실패한 환자에게도 시술이 가능하며, 시술 중 십이지장 유두부를 자극하지 않기 때문에 ERCP에 비하여 췌장염 발생 위험률이 적다. 또한 담관 스텐트가 협착 부위를 통과하지 않고, 우회로를 통하여 위치하기 때문에, 이론적으로 스텐트 내 종양 침입에 의한 스텐트 기능 부전 발생 가능성도 적을 것으로 기대된다(그림 1). 그러나 아직까지 실제 환자에서 상기 두 가지 담관 배액술, ERCP와 EUS를 전향적 비교 연구한 임상연구가 없기 때문에, 국내 4개 종합병원에서 125명의 악성 담관폐쇄 환자를 대상으로 ERCP와 EUS를 이용한 담관 배액술 간의 치료 성공률, 합병증 발생률, 스텐트 개통기간, 생존율, 암환자 삶의 질 등을 무작위 배정 전향비교 하였다.
본 연구를 통하여 EUS 배액술이 ERCP 배액술에 비하여 비열등한 시술 성공률을 보일 뿐 아니라 유의하게 스텐트 개통기간을 증가시킴으로써 삶의 질을 향상시킨다는 결과를 나타내었다(그림 2). 이 연구결과는 향후 EUS 배액술을 통하여 암환자의 입원 기간 및 의료비 절감 효과, 그리고 삶의 질을 향상 시키는 데 도움을 줄 것으로 기대된다.
그림 1. EUS를 이용한 담관 배액술 개략도
그림 2. 악성 담관폐쇄에서 ERCP 대 EUS 두 가지 담관 배액술 시행 후 스텐트 개통기간 비교.
EUS를 이용한 담관 배액술군에서 ERCP에 비하여 통계적으로 유의하게 6개월 뒤 더 높은 비율로 스텐트 기능이 유지되었다.
https://www.nature.com/articles/s41395-018-0122-8
LRRK2 kinase regulates -synuclein propagation via RAB35 phosphorylation
Nat Commun. 2018
이승재 교수(의과학과)
인구 고령화에 따라 파킨슨병과 같은 퇴행성 뇌 질환이 심각한 사회 문제로 대두되지만 근본적인 치료법이 없는 상황이다. 파킨슨병은 병리학적으로 알파-시뉴클린이라는 단백질의 응집체 형성을 특징으로 하는데, 이 응집체가 신경세포간 전이를 통하여 뇌의 여러 부위로 퍼지면서 병이 진행된다고 여겨진다. 그러나 알파-시뉴클린 응집체의 전이에 관여하는 기전은 아직 구체적으로 밝혀지지 않았다. 이번 연구에서는 파킨슨병의 유전적 위험인자 중 하나인 LRRK2의 인산화효소 활성화가 알파-시뉴클린 단백질 응집체의 축적 및 전이를 증가시킨다는 사실을 규명했다. 예쁜꼬마선충 모델과 랫 모델을 이용한 실험을 통해 LRRK2의 결핍에 의해 알파-시뉴클린의 전이가 감소하고, 알파-시뉴클린에 의한 병리 형질이 호전된다는 점이 확인되었다. 또한 LRRK2 인산화효소의 기질인 RAB35의 인산화가 알파-시뉴클린의 전이를 촉진하고, 생쥐에 LRRK2 인산화효소 억제제를 주입했을 때 RAB35의 양과 알파-시뉴클린의 응집체 축적이 줄어든다는 사실도 규명했다. LRRK2의 활성이 낮으면 알파-시뉴클린이 분해되어 병리현상이 일어나지 않는 반면, LRRK2의 활성이 높아지면 알파-시뉴클린의 분해가 저해되면서 RAB35를 통한 전이가 촉진된다(그림 1).
본 연구를 통하여 파킨슨병의 유전적 위험인자인 LRRK2 인산화효소 활성화에 따라 또 다른 위험인자인 알파-시뉴클린의 전이 진행이 어떻게 조절되는지 밝혀졌으며, 이 결과는 알파-시뉴클린의 전이를 조절하는 새로운 퇴행성 뇌 질환 치료 방법을 제시하는 데 기여할 수 있을 것으로 기대된다.
그림 1. LRRK2 인산화효소 활성에 의한 알파-시뉴클린 응집체의 전이 조절 모델
LRRK2의 인산화효소의 활성도가 높아지면 LRRK2에 의한 RAB35의 인산화가 증가한다. 이때 인산화된 RAB35는 알파-시뉴클린의 리소좀으로의 수송을 억제하고 세포 내 알파-시뉴클린의 이동을 변화시켜 알파-시뉴클린의 전이를 증가시킨다.