[연구실 소개]

함춘인사이드에서는 의과대학에서 활발히 연구를 수행하고 있는 여러 실험실을 소개합니다. 이 코너를 통하여 의과대학의 연구 역량과 그 다양함에 대하여 소개 해 드리고 공동연구의 장을 열어 드리려고 합니다.

일곱 번째 순서로는 내과학교실(심혈관 연구실)의 김효수 교수님 연구실을 함께 소개해 드립니다.

김효수 교수(내과학교실) 김효수 교수(내과학교실)
hyosoo@snu.ac.kr

- 서울대학교병원 심혈관 연구실 홈페이지: http://cardiolabacting.wixsite.com/cvstemcell
- 미래의학연구재단 홈페이지: http://medicalinnovation.kr/index.php

실험실은 CMI (의학연구혁신센터) 4층과 의약 연구동 (17동) 3층에 위치하고 있습니다.

심혈관 연구실에서는, 김효수 교수님의 지휘 아래 8명의 교수와 40명의 연구교수 /대학원생/연구원이 불철주야로 줄기세포 생물학, 심혈관 생물학에 매진하고 있습니다. 기초연구를 통해 의학/생물학 발전에 기여하고 또 나아가 “bench to clinic”으로 치료법/치료약 개발을 진행하고 있습니다. 매주 화요일 저녁에 거행되는 밤샘토론을 방불케 하는 Research Meeting을 통해 서로 아이디어와 노하우를 공유하고 현재 연구팀의 원동력을 삼고 있습니다.

심혈관연구실의 업적과 연구를 간략히 소개합니다.

[1] 심근경색증 환자를 위한 '싸이토카인-줄기세포 요법'을 세계 최초로 고안하였고, 2002년 12월부터 10년 동안 연 500명의 심근경색증 환자를 대상으로 과학적인 무작위배정, 대조군-비교, 전향적 다기관 임상연구(MAGIC-CELL trial)를 수행하여, 그 효과를 입증함으로써, 보건복지부로부터 신 의료 기술로 승인을 받기에 이르렀으며 매직셀 임상연구 프로그램의 열매는 격조 높은 16편의 논문으로 국제 학계에 발표됨으로써 매 단계마다 국제적인 평가와 인정을 받고 있습니다.

[2] 미래 세포 치료법 완성을 위하여 새로운 줄기세포의 발굴에 매진하고 있습니다. 과거 15년 간의 줄기세포 연구 경험을 바탕으로 현재의 한계점을 극복하는 새로운 전략을 수립하고 유망한 몇 가지 전략적 줄기세포를 개발하고 있습니다. (1) 자가만능줄기세포(IPS cell): 유전자 조작 없이 안전하게 단백질 처리를 통하여 세계 최초로 자가만능줄기세포를 확립한 기세를 몰아, 한국인의 대표 질환 세포주를 제작하고, 국가 IPS cell bank 구축에 이바지 하고 있으며 (2) 말초혈액 줄기세포: 혈관-림프관 재생, 혈관석회화 줄기세포의 정체를 규명하여 세계 학회에 보고함으로써, 혈관 노화 방지와 허혈성 심혈관질환 치료의 새로운 파라다임을 제시하고 있습니다. (3) 중간엽 줄기세포의 상용화 기술을 구축하여 임상시험을 앞두고 있고 (4) 피부세포를 혈관세포로 fate conversion 시키는 방법을 개발하여 인간세포에 적용시키고 있습니다. (5) 조혈모세포이식의 효율을 혁신적으로 향상시킬 원천기술, 골수 줄기세포 니쉬의 조절기전을 규명하고 그 물질을 확보하였고 (6) 심근재생의 원천기술인 심근줄기세포 표지자를 개발하여 심근치료에 적용하고 있으며 (7) 복부비만증에 의한 대사증후군 발병의 기전을 규명하여 혁신 치료제를 개발하고 있습니다.

권유욱 교수팀1-6

본 연구진은 역분화줄기세포를 진료현장에 도입하기 위해서 다양한 시도를 하고 있으며, 2014년에는 Parkinson’s disease에 적용, 도파민 형성 신경세포를 유도하였고 (Plos One, 2014), 2016년에는 대표적인 노인성 질환인 치매도 치료할 수 있음을 증명하여 Stem cells translational medicine에 보고하였습니다. 또한, 역분화 줄기세포의 효율 문제를 해결하고자 새로운 전사인자를 찾고자 노력하여 E-Ras를 발굴, 세포주기를 빨리 돌려서 역분화를 촉진시켰습니다. (Stem cell research, 2015). 역분화줄기세포의 단백질 추출물을 이용하여 암을 유발하지 않을 뿐 아니라, 그 확립 효율을 촉진시키는 새로운 유전자인 Zscan4를 발굴하였고 Biomaterials (Impact factor 8.402), 노화를 극복할 수 있는 방법을 제시한 것으로 인정받았습니다.

최근에는 리프로그래밍의 기전을 Genetics와 Epigenetics 관점에서 해석하여 partial iPSC가 발생하는 원인을 규명하였고, 이는 리프로그램 과정이 불안정할 경우 암을 유발할 수 있다는 사실을 제시하였으며 (PLOS One, 2017), epigenetic 변형을 조절하여 리프로그래밍의 효율을 높이는 새로운 단백질 ZFP127을 발견하고 그 기능을 밝혔습니다 (BMB reports, 2018). 현재는 인간 유도 줄기세포의 효율적인 임상 적용을 방해하는 면역거부반응을 해결하기 위해 유전자 가위 기술(TALEN)을 이용하여 면역 거부반응이 없는 투명화 줄기세포 개발 연구를 진행하고 있습니다.

양한모 교수/ 김주영 박사팀7, 8

국내 사망 원인 중 1, 2위를 다투는 심혈관 질환 중 심장혈관인 관상동맥의 심한 경련에 의해 일어나는 이형성 협심증은 심한 경우 심근경색, 치명적 부정맥 등으로 사망에 이르는 희귀 난치성/중증 질환이나 아직까지 그 기전이 명확하게 밝혀져 있지 않아 중증 환자의 경우 사망하는 경우가 상당히 많습니다.

본 연구실에서는 소량의 말초혈액에서 다분화능의 stemness를 가지고 있는 성체줄기세포를 분리 배양하는 방법을 확립하여 CiMS (Circulating Multipotent Stem Cell)라고 명명하고 이 세포의 기원 및 역할에 대해 연구해 왔는데, 이 세포를 이용하면 비침습적 방법으로 환자 맞춤형 역분화 줄기세포를 손쉽게 제작할 수 있다는 사실을 발견하게 되었습니다. 이에 본 연구팀은 이형성 협심증 환자의 말초혈액을 이용하여 역분화 줄기세포를 제작한 후 혈관세포를 제작한 후 그 기전을 규명하고 이를 이용하여 이형성 협심증을 간단하게 예측/진단할 수 있는 방법을 개발하고 있습니다.

이은주 교수팀9, 10

20세기 치료불능의 질환에 대한 21세기의 치료로 불리는 바이오치료제 분야의 중심에는 줄기세포치료와 유전자치료의 첨단바이오 의약품이 있습니다. 첨단바이오 의약품은 그 특성상 제약사를 기반으로 하는 합성의약품과 달리 기초연구의 결과를 기반으로 실용화가 진행되는 경우가 대부분입니다. 그러나 실질적으로 기초연구의 결과가 실용화로 진입 시 넘어야 하는 장벽은 높고 두꺼워 대부분의 기초 파이프라인이 그 단계를 넘지 못하고 실패하곤 합니다. 이에 진입 장벽을 낮출 수 있는 unmet needs를 찾고 해답을 제시할 수 있는 연구를 기획하고 진행하여, 그 성과를 다시 산업계에 되돌리는 R&D와 함께 B 까지 연계할 수 있는 형태의 연구를 지향하고 있습니다.

최근 기술 이전한 일반화 가능한 줄기세포원 개발안은 상용화 가능한 회사에 기술이전 되어 2018년 하반기 임상을 목전에 두고 있으며, 기술이전 후에도 지속적 관리를 통해 기술의 실용화에 필요한 회사의 새로운 needs를 파악하고 추가 기술로 도출&기술이전을 진행하며 선순환 구조를 구축한 실적이 대표적입니다. 이와 연계하여, 치료제의 기전규명에 필요한 도구로 약물유도 유전자 가위에 대한 기술을 개발하고 실용화 가능한 회사에 2018년 1월 기술 이전하여, 실질적으로 연구의 결과가 논문으로 사장되지 않고 필요 연구자에게 사용될 수 있는 형태의 성과 관리 시스템을 구축한 것도 기초연구의 실용화에 주요한 성과로 볼 수 있습니다. 향후, 기술이전을 통한 기초연구의 실용화와 더불어 좀 더 많은 기여를 할 수 있는 창업 또한 새로운 옵션이 될 수 있도록 기반을 확립하고자 합니다.

장현덕 교수/이현채 박사/양지민 박사팀11-14

리지스틴 (Resistin)은 우리 몸에 만성염증을 일으켜 비만, 동맥경화증, 당뇨병 등 심장대사질환 이른바 성인병의 주요 원인 물질로 작용합니다. 리지스틴이 단핵구세포에 의한 만성염증반응을 통해 심장대사질환을 일으키는 중요한 원인 물질이라는 사실을 십여 년 간 연구해왔습니다.

2011년에는 리지스틴이 직접적으로 동맥경화증을 유발한다는 사실을 미국심장학회지 (J Am Coll Cardiol) 1월 호에 발표하여 리지스틴이 심혈관질환을 일으키는 중요한 아디포카인임을 밝혔으며 그 기작을 밝히기 위해 세계 최초로 캡 (CAP1, adenylyl cyclase-associated protein 1) 단백질이 리지스틴의 수용체로서 작용하고, 이것이 인간에 있어서 만성염증 반응과 비만 유도 기능을 직접적으로 조절한다는 사실을 세계 최초로 규명, 2014년 ‘셀 메타볼리즘 (Cell Metabolism)’에 게재했습니다. 리지스틴 호르몬이 단핵구세포의 캡 단백질과 직접적으로 결합함을 밝히고, 캡 수용체로 인하여 cyclic AMP 농도증가 → protein kinase A (PKA) 활성화 → NF-κB 활성화에 이르는 세포신호전달체계가 활성화 되어, 단핵구세포에서 IL-6, TNF-ɑ, IL-1β 등의 염증성 싸이토카인의 분비가 증가합니다. 이렇게 리지스틴과 캡 수용체에 의해 활성화된 염증세포가 혈관을 타고 인체 곳곳을 돌며 만성염증 반응을 유도하여 결국 비만, 동맥경화증, 당뇨병 등이 유발합니다. 캡 단백질을 억제할 경우 세포 내 신호전달이 차단되면서 NF-κB 활성이 억제되고, 리지스틴에 의한 만성염증반응이 사라져 병의 진행을 막을 수 있습니다.

현재 연구팀은 유전자 변형으로 사람의 리지스틴을 분비하는 실험용 생쥐, CAP1이 결손된 쥐를 대상으로 리지스틴과 CAP1의 연구를 진행 중입니다. 현재 기작연구를 진행하는 한편 산, 한, 연, 병 협동으로 리지스틴/CAP1을 억제하는 치료제 개발을 진행 중입니다. 연구 결과는 비만을 억제하는 방법 뿐만 아니라 동맥경화증, 당뇨병 등 성인병 치료의 새로운 단서를 제공하고 치료제 개발에 가능성을 제시한 것으로, 향후 캡 단백질에 대한 후속연구를 통해 새로운 성인병 치료제로 개발된다면, 비만과 동맥경화증, 당뇨병과 같은 성인병으로 인한 사망률 및 사회적 비용이 감소될 것으로 기대됩니다.

조현재 교수/이춘수 박사팀5, 15, 16

본 연구팀은 심혈관 질환을 타겟으로 줄기세포 niche 연구를 통한 치료제 개발을 목표로 연구하고 있습니다. 심근 전구세포 및 심장줄기세포의 마커 (marker) 발굴을 목표로 하며, 새로운 심장 niche 조절인자로서 기능분석 및 역할 규명하여 세포치료에 최적화하고자 합니다. 미분화 배아/유도만능 줄기세포로부터 심근세포로의 분화 과정에서 새롭게 발굴한 마커를 이용한 순도 높은 분화 프로토콜 개발하고자 하며, 발생 과정에서 심장 niche 조절인자의 기능을 확인하여 심장 유전 질환 치료법 개발에 활용하고자 합니다.

줄기세포 niche 를 이용한 많은 분화 마커가 발굴되었지만, 발굴된 마커들을 이용하여 FACS 란 실험 기법을 사용하여 심근 세포만을 분류해내야 하는데, 이 과정에서 많은 세포들은 손상을 입습니다. 하지만 본 연구진이 새롭게 발굴한 새로운 마커는 다른 표지자와 차별화된 단백질입니다. 본 단백질은 수용체로서 잘 알려져 있는 리간드 (Ligand) 와 안타고니스트 (Antagonist) 가 존재하며 위 리간드와 안타고니스트를 이용하여 심근 세포 분화 효율을 최대한으로 끌어올리며, 나아가 심장 질환에 본 리간드와 안타고니스트만을 주입하여 치료하는 cell-free cell therapy 라는 개념을 이끌어 낼 수 있습니다. 따라서 본 연구진은 심장 niche 조절인자의 리간드와 안타고니스트를 이용한 분화 효율 극대화, 심장 질환 치료법 개발과 세계 최초 심장 niche 조절 동물모델 개발에 힘쓰고 있습니다.

한정규 교수팀17-20

본 연구팀은 허혈성 심혈관질환의 치료를 목적으로 인간 피부섬유모세포를 유도혈관 내피세포(iEC; induced Endothelial Cell)로 직접 전환시키는 기술을 통한 신개념의 혈관 재생 치료법을 개발하고자 합니다. 이전의 연구에서 세계 최초로 성체 마우스의 피부 섬유모세포로부터 혈관내피세포를 직접 전환시킬 수 있음을 밝혔습니다 (Circulation 2014). 실험용 생쥐의 피부나 꼬리로부터 섬유모세포를 얻어 유도혈관내피세포(iEC) 5가지 인자를 발현할 수 있도록 바이러스를 주입하면 7일째, 혈관내피세포와 유사한 모양으로 세포의 모습이 탈바꿈하면서 유도혈관내피세포가 얻어집니다. iEC는 혈관내피세포 특이마커 발현과 마트리젤상 튜브 형성, Ac-LDL 포합능력과 같은 혈관내피세포의 특성을 가졌고 유전학적 특징도 혈관내피세포와 유사하였습니다. 마우스 하지허혈 모델에서 유도혈관내피세포를 주사하면 혈류회복에 다른 하지허혈 구제가 이루어지고 관찰 시에 혈관의 일부분에 유도혈관내피세포가 들어감을 확인함으로써 동물 체내에서 유도혈관내피세포가 실제로 기능을 할 수 있음을 보여줍니다.

후속연구로 인간 iEC 전환에 대한 연구를 진행 중입니다. 인간 iEC 전환 기술의 확립과 유도혈관내피세포 직접전환기술의 메커니즘 규명, 마우스 생체 내에서 유도혈관내피세포를 전환시키는 기술 개발, 배아줄기세포 유래 중간엽줄기세포를 이용한 유도혈관내피세포 직접전환기술에 대한 연구를 진행하고 있습니다. 또한 본 연구팀은 대표적 성체줄기세포인 혈관내피전구세포(Endothelial Progenitor Cell)에서 PPAR delta 수용체가 미치는 영향을 일련의 세 논문을 통해서 규명하였습니다 (Circulation 2008, Eur Heart J 2013, J Mol Cell Cardiol 2016).

허진 교수팀21-30

연구실 연구 내용 소개: KAI1-HSC

본 연구실은 모든 혈액세포들의 조상으로 골수 내에 존재하는 최상위 조혈모세포 (long-term hematopoietic stem cell)의 표면에만 특이적으로 존재하는 분자가 카이원(KAI1; CD82)임을 세계최초로 밝혀냈습니다. 더불어 이 분자는 골수 내 대식세포(면역세포)의 표면분자인 다크(DARC; CD234)와 상호작용하여 최상위 혈액-줄기세포를 활동 없이 잠들어 있는 상태(휴면)로 유지시킬 수 있음을 규명했습니다. (Cell Stem Cell, 2016)

우리 몸 속에서 각종 혈액 세포들을 만들어 내는 혈액-줄기세포(조혈모세포), 그 중에서도 가장 젊고 능력이 뛰어난 혈액-줄기세포만을 찾는 방법과 이들을 최상의 상태로 대량 확보 할 수 있는 원천기술이 개발되었습니다. 본 신기술을 통해 백혈병 등의 다양한 혈액암 치료제 개발 및 골수이식 성공률을 높일 수 있으며, 누구에게나 빠르게 제공이 가능한 혈액-줄기세포은행을 만들 수 있는 길이 열리게 되었습니다. 더불어 각종 면역 혈구세포 및 인공혈액 제작 기술 분야에도 새로운 지평을 열 것으로 보입니다.

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