좌심실에 가해지는 압력 및 용적 과부하에 따라 좌심실의 구조에 변형이 발생하며, 이러한 비정상적 좌심실 구조는 다양한 심혈관계 질환의 예후와 밀접한 관련성이 있음이 보고되어 왔다. 좌심실의 구조는 임상진료 현장에서 심장초음파를 통해 정확하고 신속하게 평가할 수 있어, 심혈관계 질환 환자들의 위험도 예측 개선 및 환자맞춤형 치료전략의 수립에 활용될 수 있다. 하지만 아직까지 좌심실 구조의 이상 여부 및 정도가 뇌졸중 환자들의 예후에 미치는 영향은 거의 알려진 바가 없다. 이에 서울대학교병원 순환기내과 연구팀은 신경과 이승훈 교수 연구팀과 공동으로 심장초음파로 평가한 좌심실 구조에 대한 정보가 뇌졸중 환자들의 총 사망률과 심혈관계 사망률의 위험을 예측할 수 있다는 가설을 세우고 이를 증명하고자 하였다.

뇌졸중이 발생한 환자들에서 비정상인 좌심실 구조가 동반된 경우, 총 사망률과 심혈관계 사망률 모두 유의하게 증가하였다. (그림 1). 또한 좌심실의 구조가 정상인 경우에는 낮은 수축기 혈압에서 사망률이 감소하는 경향이 관찰되는 반면, 비정상적인 좌심실 구조의 경우에는 수축기 혈압이 150~160 mmHg 부근에서 최소 사망률을 보이며 이보다 낮은 혈압에서는 오히려 사망률이 증가하는 경향이 관찰되었다 (그림 2). 이는 뇌가 높은 혈압에 장기간 노출되면 뇌 혈류의 자동조절능력이 높은 혈압 범위로 우측 편위를 하게 되는데 오랜 기간 고혈압이 좌심실에 가해지면 좌심실 구조의 변형이 발생하므로, 비정상적 좌심실 구조는 뇌 혈류 자동조절능력의 변화를 반영하는 지표가 될 잠재력이 있다. 이러한 추정은 향후 추가적인 연구를 통한 확인이 필수적이나, 뇌졸중이 발생한 환자들의 혈압을 어느 수준으로 조절하는 것이 예후 개선에 가장 유리한지 명확하지 않은 현실을 고려할 때, 본 연구결과는 뇌졸중 환자 대상의 혈압 관리가 환자의 심장초음파 정보를 바탕으로 보다 세분화•개별화될 수 있음을 제시하였다는 측면에서 임상적 가치가 있겠다.

원문보기 : http://imaging.onlinejacc.org/content/early/2017/06/09/j.jcmg.2017.02.015?sso=1&sso_redirect_count=1&access_token=

의도한 아미노산 시퀀스의 단백질을 만들어내고 이를 테스트하기 위해서는 해당 단백질을 발현하는 유전자의 합성이 선행되어야 한다. 권성훈 교수 연구진과 연세대학교 화학과 방두희 교수 연구진은 최첨단 생명 공학 기술을 개발하고 이를 융합함으로써 유전자 합성 과정에 존재하는 기술적 한계를 극복할 수 있는 새로운 방법론을 제시하였다. 또한 다양한 종으로부터 유래한 Cas9 단백질을 코딩하는 유전자를 대량으로 합성함으로써 본 방법론의 적용성을 증명하였다. 본 연구를 통해 제안된 새로운 방법론을 통해 바이오 산업 및 연구 전반에 있어 새로운 단백질을 만들어내는 과정에서 발생하는 시행착오를 크게 줄일 수 있을 것이라 기대한다.

유전자 사이즈의 DNA를 합성하기 위해 권성훈 교수 연구진의 Sniper Cloning 기술에 방두희 교수 연구진의 10X Tiling 어셈블 기법을 적용하였다. Sniper Cloning은 에러 없는 짧은 길이의 DNA를 대량으로 합성할 수 있는 기술로 NGS와 레이저를 포함하는 광학 시스템을 연계함으로써 개발되었다 (Lee, H. et al. Nat. Commu. 2015). 10X Tiling 기법은 짧은 길이의 DNA를 어셈블하여 긴 길이의 DNA를 만들 수 있는 기술로, 재료가 되는 짧은 길이의 DNA의 디자인 상에 10배의 중복을 둔 기술이다. 이러한 중복을 통해 일부의 짧은 길이의 DNA가 증폭 과정에서 유실되더라도 전체 유전자가 어셈블 될 수 있다.

본 연구에서는 Sniper Cloning 기술과 10X Tiling 기법을 활용하여 81개의 Cas9 단백질 코딩 유전자를 합성하고자 하였고, 이중 72개의 유전자를 합성하는데 성공하였다. 이는 기존 기술 대비 10배 정도 높은 어셈블 효율을 가지는 결과이다.

원문보기 : https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gky112/4909980

우리 신체의 단백질 중 약 6% 정도는 매일 합성, 분해를 통해 대사가 되는데, 이 과정에서 상당수는 변성이 되거나 응고체를 형성한다. 세포내에는 유비퀴틴-프로데아좀 시스템(ubiquitin-proteasome system, UPS), 오토파지(autophagy) 등 다양한 분해시스템들이 단백질 항상성을 유지하지만, 노화, 스트레스, 돌연변이 등과 결합될때는 각종 변성단백질들과 응고체들이 누적되어, 지금까지 알려진 모든 퇴행성뇌질환(알츠하이머병, 헌팅턴병, 파킨슨병 등)을 포함한 다양한 단백질이상질환의 원인이 된다.

현재 단백질이상 질환에서 질병유발 단백질을 원천적으로 제거하는 방법이나 치료제는 전무하다. 본 연구실에서는 N-말단 분해경로(N-end rule pathway)를 중심으로 단백질 분해 기초기전 및 질병유발 변성단백질 분해기술을 연구해오고 있으며, 본 연구에서는 N-말단 분해경로가 변성 단백질들을 효과적으로 분해시키는 기전을 규명하였다. 이 기전에서는 ATE1 R-transferase가 다양한 단백질의 N-말단에 아미산인 arginine(아르기닌)을 수식화하여 UPS에 의한 단백질 분해를 유도한다. 그러나, 스트레스 상황에서 변성단백질이나 그 응고체가 누적되기 시작하면 소포체나 세포질의 다양한 N-말단 arginine 잔기들이 오토파지 수용체 p62에 결합, 활성화(그림 1, 단계○1-○2)시킴으로써 오토파지를 활성화시키고, 그 결과 변성 단백질을 리소좀에 보내 분해(단계 ○3-○4)하는 것을 확인하였다.

이를 통하여 N-말단 경로가 UPS와 오토파지 두 가지 시스템에 작용하는 bimodal degron임을 규명하였다. 본 연구에서는 N-말단 아르기닌 잔기가 변성단백질 분해 조절인자를 활성화하는 리간드로 작용함을 밝혀 단백질이상질환의 치료제 개발의 전략을 제시하고 있으며, 저질량 화합물을 개발하여 이에 관련된 후속연구를 진행하고 있다.

체위어지럼증(Positional dizziness)이란 자세를 바꾸거나 머리의 위치가 변화할 때 발생하는 어지럼증을 뜻하며, 자세변화에 동반되는 어지럼증과 안진을 통해 그 원인을 진단한다. 속칭 이석증(이석기관에 있어야 할 돌 부스러기가 반고리관에 유입돼 환자가 자세를 바꿀 때마다 돌이 움직이면서 어지럼증을 일으키는 질환)이라고 불리는 ‘양성돌발두위현훈’이 체위어지럼증의 주된 원인으로 알려져 있다. 하지만 뇌졸중, 뇌종양 등 치명적인 뇌질환 또한 체위어지럼증을 유발할 수 있으며, 이석증과의 감별이 중요하다. 그러나 뇌질환에 의해 발생하는 중추성 체위어지럼증의 양상과 기전에 대해서는 알려지지 않았다.

본 연구에서는 말초평형기관과 뇌의 기능을 수학적으로 모델링하고 안진을 시뮬레이션하여 중력의 방향을 인식하는데 중요한 역할을 하는 소뇌 결절(cerebellar nodulus)의 기능에 이상이 생길 때 중추성 체위어지럼증이 발생한다는 것을 규명하였다. 본 연구 결과는 향후 뇌질환에 의한 어지럼증의 기전을 밝히는데 중요한 전환점이 될 것으로 판단된다.

원문보기 : https://academic.oup.com/brain/article/141/3/762/4823618

관상동맥 병변으로 인해 발생하는 급성관상동맥 증후군 (불안정협심증, 심근경색증)은 의학뿐 만 아니라 사회경제적으로 매우 중요한 질환이다. 따라서 급성관상동맥 증후군의 발생 위험을 예측하기 위한 여러 지표들이 개발되어 임상에서 사용되고 있다. 그러나 아직까지 관상동맥 내 혈역학적 지표들을 이용하여 이러한 위험도를 평가한 연구는 없었다. 본 연구는 다기관, 다국가 공동연구로 세계 최초로 관상동맥 CT검사 소견과 computational fluid dynamics 기법을 통합하여 혈류역학적 지수(그림 1)들이 급성관상동맥 증후군 위험도를 예측할 수 있다는 것을 입증하였다.

동맥 경화반의 성상이 고위험군인 경우 혈류역학적 지수들이 나쁜 (presence of adverse hemodynamic characteristics (AHC)) 환자들은 급성관상동맥 증후군의 발생 위험도가 12배나 증가되었다 (그림 2). 본 연구결과와 서울대병원이 주관하여 진행하고 있는 EMERALD I연구보다 20배 이상 규모가 큰 대규모 다국가 임상연구인 EMERALD II연구결과를 통해 급성관상 동맥 증후군 위험도 및 심혈관계 질환으로 인한 사망률 예측과 이를 낮출 수 있는 치료에 대한 새로운 패러다임을 제공할 수 있을 것이다.

원문보기 : https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1936878X18301347

천식은 남녀노소 가림 없이 발병하는 대표적 호흡기 질환으로 환경적 요인들에 민감히 반응하여 기도 저항을 유발한다. 따라서, 천식환자들은 노출되는 환경에 항상 예민해야 하는 불편함을 감수하고 있다. 하지만, 천식의 치료법으로는 스테로이드 복용하여 일시적으로 환자의 증상을 완화시키는 방법이 많이 이용되며, 천식의 원인을 근본적으로 치료하는 획기적인 약물치료법은 개발되지 못하였다. 천식의 새로운 치료법 개발을 위하여 천식의 발병 기전을 면역학적 측면으로 이해하려는 시도가 꾸준히 있었으나 아직도 그 기전의 이해가 충분하지 못한 상황이다.

서울대학교 의과대학 병리학교실 정두현 교수 연구팀은 천식에 대한 면역학적 이해를 넓이기 위해 그와 관련된 연구를 진행해 왔고, 언급된 논문을 통해 자연살해 T (NKT) 세포에서 생성되는 XCL1 단백이 천식의 발병에 중요하게 작용함을 규명하였다. (그림 1) 이번 연구를 통해 연구팀은 천식이 유도되면 면역세포 중 하나인 자연살해 T 세포가 활성화되어 폐에서 XCL1단백을 생성하여 분비하고 분비된 XCL1단백은 천식의 유도에 중요한 역할을 하는 수지상세포를 폐로 이동하도록 유도하여 기도저항을 유발하게 된다 (그림 2). 이 연구결과는 천식의 면역학적 이해에 새로운 기전을 제시함으로써 천식의 새로운 치료법 개발에 도움을 줄 것으로 기대된다.

원문보기 : https://www.jacionline.org/article/S0091-6749(18)30283-5/abstract

만성 B형간염 환자는 간암의 고위험 대상자이기 때문에 현재 국가암검진사업에서도 정기적인 간암 선별검사를 지원하고 있다. 따라서 만성 B형간염 환자에게 교정 가능한 간암 위험 요인을 밝히고, 사전에 간암을 예방하도록 노력하는 것이 매우 중요하다. 일반인구 집단에서 비만이 간암 발생 위험을 높인다는 선행연구들이 있었지만, 간암의 고위험군인 만성 B형간염 환자에서 체질량지수와 간암 발생 위험에 대한 연구는 없었다.

의과학과 김규웅 학생과(제1저자) 박상민 교수(교신저자) 연구팀은 국민건강보험공단 DB에서 남성 214,167명, 여성 156,155명으로 구성된 만성 B형간염 환자 코호트를 구축하고, 이 환자 군에서 체질량지수에 따른 향후 간암 발생 위험도를 조사하였다. 그 결과 만성 B형간염 환자에서 체질량지수가 높을수록 간암 발생 위험도 증가와 유의미한 상관관계가 있는 것으로 나타났으며, 같은 비만도에서 간암 위험도가 남성보다 여성에서 관련성의 강도가 더 큰 것을 관찰 할 수 있었다 (그림1). 비슷한 체질량지수를 가져도 여성 B형간염 환자에서 남성보다 상대적으로 지방량이 더 많기 체질량지수-간암 관련성의 정도가 성별에 따라 차이가 나는 것으로 추정된다.

이러한 결과는 임상현장에서 비만인 B형간염 환자의 간암 예방을 위해 맞춤 건강체중 관리 프로그램이 필요할 수 있다는 점을 시사하며, 향후 이에 대한 추가 중재연구가 필요할 것이다.

원문보기 : https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/article-abstract/2675912?redirect=true

총담관 결석은 담관염이나 췌장염 등의 심각한 합병증을 유발할 수 있어 발견하면 제거하는 것이 원칙이다. 내시경적 역행성 담관조영술과 유두괄약근절개술이 일반적인 치료로 널리 시행되고 있으나 실제 임상에서는 총담관 결석 제거 후에도 잔류결석이나 재발결석으로 인해 복통이나 급성 담관염 등이 재발하는 경우가 적지가 않다.

이에 본 교실을 중심으로 서울대학교병원을 포함한 6개 병원이 참여하여 내시경적 역행성 담관조영술을 통해 총담관 결석을 제거한 후 담관세척술을 시행하면 잔류결석을 줄일 수 있다는 임상적 경험을 근거로 해서, 잔류결석 예방을 위한 담관세척술의 역할에 대한 전향적인 다기관 연구를 시행하였다. 2014년에서 2015년 사이 총담관 결석으로 내시경적 역행성 담관조영술과 유두괄약근절개술을 통해 총담관 결석 제거술을 시행 받은 환자들을 무작위로 두 군으로 구분해서 담관세척술 시행 여부를 결정하고, 1년간 추적 관찰을 시행하면서 3, 6, 12개월 후에 잔류결석 여부를 확인하였다.

총 5개의 기관에서 148명의 환자를 모집해서 추적 관찰을 시행하였고, 22명 (14.9%)에서 추적 관찰 중 잔류결석이 발견되었다. 담관세척술을 시행하면 담관세척술을 시행하지 않는 경우 보다 추적 관찰 중 잔류결석의 빈도를 22.7%에서 6.8%로 줄일 수 있는 것으로 관찰되었고 (그림 1), 잔류결석의 위험인자를 규명하기 위한 다변량 분석 결과 담관세척술 시행이 잔류결석의 위험을 줄일 수 있는 유일한 인자임이 확인되었다 (그림 2). 또한, 담관세척술을 시행하면 시술시간은 약간 증가하지만 비용이나 합병증의 증가는 거의 없는 것으로 관찰되었다.

이는 기존에 잔류 결석을 줄이기 위한 여러 시도가 비용이 많이 들고 침습적인데 비하여 이번에 발표한 담관 세척술은 비용이 거의 들지 않고 추가 합병증이 없는 비침습적인 간단한 시술로서 그 효과를 입증함으로써 추후 전세계 내시경 시술자들에게 잔류결석을 줄이고 재발결석을 예방할 수 있는 새로운 치료 가이드라인으로 제시될 수 있을 것으로 생각된다.

이 연구 결과는 미국 소화기내시경학회에서 주관하는 학회인 Digestive Disease Week 2017에서 구연 발표되었다.

원문보기 : https://www.nature.com/articles/ajg201821

류마티스 관절염은 대표적인 다발성 염증성 관절염이다. 류마티스 관절염은 면역체계의 교란에 의해서 발생하고, 치료에 다수의 면역억제제가 사용되어서, 류마티스 관절염 환자들은 외부 감염에 취약하다. 따라서, 류마티스 관절염 환자는 인플루엔자 (독감)를 포함해서 예방 가능한 질환에 대해서는 예방 백신을 투여받아야 한다. 하지만, 류마티스 관절염 환자의 거의 대부분에서 처방되는 대표적 치료제인 메토트렉세이트는 항체형성을 방해해서 백신의 효과를 떨어뜨리는 문제가 있다.

본 연구에서는 이러한 한계점을 극복하기 위해서 316명의 류마티스 관절염 환자를 2군으로 무작위 배정하고, 한 군에서는 독감 백신 (녹십자 4가 독감 백신) 투여 후 메토트렉세이트를 2주간 중지시키고, 다른 군에서는 메토트렉세이트를 지속적으로 투여하고, 백신 투여 4주 후 독감백신에 대한 항체의 역가를 투여전과 비교 측정하여 유효한 백신반응을 분석하였다. 연구 결과 백신 투여 후 메토트렉세이트를 2주간 중지한 군에서는 독감바이러스에 대한 항체가 20%이상 증가하는 것을 확인할 수 있었다(그림). 또한 메트트렉세이트를 중지하여도, 유의한 관절염의 악화는 관찰되지 않았다. 본 연구 결과는, 류마티스 관절염 환자에서 효과적인 백신 투여 전략을 수립하는데 중요한 이정표가 될 것이다.

원문보기 : http://ard.bmj.com/content/early/2018/03/23/annrheumdis-2018-213222