연구동향



GABBR2 Mutations Determine Phenotype in Rett Syndrome and Epileptic Encephalopathy

Yoo et al. Ann Neurol. 2017 Sep;82(3):466-478. doi: 10.1002/ana.25032.







 Rett syndrome (레트 증후군; RTT)은 첫 6-12개월연령까지 정상 발달을 보인 후발달의 정지 및 퇴행,, 의사소통 장애, 언어 장애, 반복적인 손동작, 소두증 등의 증상을 보이는 대표적인 어린이 신경 발달 질환이다. 현재까지의 연구로 MECP2 유전자가 전체 환자의 90% 정도에서 발견되지만 그 정확한 분자 생물학적인 발병 원인은 아직 명확히 알려지지 않았다. 이를 위하여 본 연구에서는 MECP2 돌연변이를 가지고 있지 않은 34명의 Rett-like phenotype (RTT 유사 임상유형)을 가진 환자들을 대상으로 whole exome sequencing (WES) 분석을 진행, 새로운 RTT 인자를 발견하여 질환 발생의 원인 및 관련 생물학적 기전을 연구하고자 하였다. WES 분석을 통해, 34명의 RTT-like 환자들이 ‘synaptic & synaptic transmission’에 관련된 유전자에 특이적인 돌연변이 (de novo variant)를 가지고 있음을 확인할 수 있었으며, 특히 GABA, glutamate 등의 신경전달물질 경로에 관련된 유전자에 돌연변이가 많이 생겼음을 확인할 수 있었다.

그 중, 2명의 환자에게서 GABA 수용체인 GABBR2 유전자에 동일한 돌연변이가 발견 되었으며 추후 2명의 미국인 환자에서도 동일한 변이와 동일한 임상적 증상을 관찰하였다. 더욱 흥미로운 점은 epileptic encephalopathy (간질뇌증; EE) 환자에게서도 GABBR2 유전자의 다른 위치의 돌연변이가 보고가 되었다는 것이었다. 이러한 사실에 근거하여, (1) GABBR2 변이가 실제 병의 원인으로 기능하는지, (2) 어떠한 기작으로 하나의 유전자가 RTT 와 EE 의 표현형을 보일 수 있을지 등의 의문을 다양한 분자적 실험과 동물 모델을 사용하여 연구하였다. 또한, GABA B 수용체 특이적인 약재로 개발되어 있는 약물인 baclofen 이 경련 및 반복 행동을 감소시킨다는 것을 확인하였다.

본 연구는 RTT 환자의 유전체 분석을 통해 새로운 병인 유전 인자를 찾고, 유전자 기능 및 환자 특이적인 돌연변이를 파악하여 이에 알맞은 약제를 제시하였다. 또한, RTT 와 EE 의 표현형이 GABBR2 변이의 severity에 따라 다르게 나타남을 제시함으로써 신경발달 질환 및 조기 발병 퇴행성 뇌질환의 기전연구에 유전체 및 생물학, 임상의학간의 통합적 연구가 중요한 역할을 할 수 있음 증명하는 사례이다.



http://onlinelibrary.wiley.com/wol1/doi/10.1002/ana.25032/abstract